研究課題
自己免疫疾患は活性化された自己反応性T細胞が引き起こすが、今の免疫抑制剤は全T細胞を抑制してしまうので、本研究では、活性化T細胞だけを抑制できる方法の開発を目指す。T細胞もパターン認識受容体(TLRやSTING等)を発現し、活性化シグナルを誘導する。T細胞を、STINGリガンドで刺激すると、増殖が抑制され、この抑制は活性化T細胞にのみ起こり、無刺激のT細胞には影響がなく、STINGリガンドは、活性化T細胞を特異的に抑制できる薬剤の可能性を示した。本研究は、STINGリガンドがT細胞を抑制する機序を解析することを目的とし、その抑制メカニズムからより良い抑制剤の開発を目指した。STINGリガンドの内、cGAMP, c-di-GMP/AMPはTCR刺激と共に加えると広い濃度でT細胞の増殖を抑制したが、DMXAAは高濃度では細胞死を誘導した。増殖抑制の誘導は、T細胞が増殖を開始した後に誘導され、IL-2非依存の初期の増殖には影響しなかった。cGAMPはT細胞の増殖阻害を誘導し、細胞死は起こさず、細胞周期の阻害が誘導された。実際、細胞周期関連分子(サイクリン,Cdk)の発現が抑制され、逆に抑制分子p21,p27は発現昂進した。更に、細胞増殖抑制を誘導するシグナル分子を解析し、mTOR経路の活性化抑制が誘導されることが判明した。cGAMPとの共刺激によって、TCR刺激で誘導されるmTOR活性化が抑制されて、細胞周期の阻害が誘導されて、増殖の抑制に至ることが明らかになった。STINGリガンド刺激によるT細胞増殖阻害がin vivoにおいて誘導されるか、を調べるために、抗原+アジュバンドで免疫した後にcGAMPを投与して、3日後に所属リンパ節のT細胞の数、増殖を調べたが、増殖に影響はなかった。cGAMPがリンパ節に届かない可能性があり、量・投与ルートを変えて更に調べる予定である。
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