ブースター不要で強力な抗HIV活性を有するプロテアーゼ阻害剤の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K19577
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 満屋 裕明 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 研究所長 (20136724)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• キーワード: ウイルス / HIV-1 / プロテアーゼ阻害剤 / CYP3A4 / 薬物動態

研究実績の概要

HIV-1のプロテアーゼ阻害剤 (PIs) は肝臓の代謝酵素であるCYP酵素の分解を受け易い為ブースターと呼ばれるCYP阻害剤と併用しなくてはならない。ブースターの併用は、細胞内のトリグリセリド (triglyceride; TG) の増加などの副作用が問題となる。本研究は、ブースターを使用することなく生体内で有効血中濃度を長期間維持、 QW 又は QM の投与で強力な抗 HIV-1 効果を発揮する化合物の開発を目的とした。当初の研究目標として ① CYP による代謝と化合物の構造活性相関の検討及び CYP 活性に抵抗性を有する構造の同定、② 同定した化合物をシード化合物とした合成展開、③ マウス又はラットを用いた生体内での薬物動態試験の実施を予定していた。実施項目①に関しては、平成29年度時点でに既に終了しており、P2領域にアルキルアミノ化されたTp-THF構造 (RHN-Tp-THF)、P2’領域にCp-Abt構造を有する化合物がritonavir (RTV) やcobicistat (COBI) といったブースターと同等のCYP耐性を有している事を明らかにした。平成30年度は、細胞内TGの増加と化合物の構造の相関を検討し、RHN-Tp-THF構造は細胞内TGの増加に対してほとんど影響しないが、Cp-Abt構造は細胞内TGを大きく増加させることが明らかとなった。現在、これらの結果は国際雑誌に投稿準備中である。
本研究の平成30年度の進度は100%以上であり、本成果はブースターに依存せず一日一回 (QD) 又は 一週間に一回投与 (QW) 可能な新規PIs開発の基盤となる重要な成果である。

研究成果

• [国際共同研究] NIH/Purdue University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: NIH/Purdue University
• [雑誌論文] GRL-079, a Novel HIV-1 Protease Inhibitor, Is Extremely Potent against Multidrug-Resistant HIV-1 Variants and Has a High Genetic Barrier against the Emergence of Resistant Variants. (2018)
  • 著者名/発表者名: Delino NS, Aoki M, Hayashi H, Hattori SI, Chang SB, Takamatsu Y, Martyr CD, Das D, Ghosh AK, Mitsuya H
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 巻: 62(5) ページ: -
  • DOI: 10.1128/AAC.02 060-17.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design of Highly Potent, Dual-Acting and Central-Nervous-System-Penetrating HIV-1 Protease Inhibitors with Excellent Potency against Multidrug-Resistant HIV-1 Variants. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Rao KV, Nyalapatla PR, Kovela S, Brindisi M, Osswald HL, Sekhara Reddy B, Agniswamy J, Wang YF, Aoki M, Hattori SI, Weber IT, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Chem Med Chem., 巻: 13(8) ページ: 803-815
  • DOI: 10.1002/cmdc.201700824.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanism of Darunavir (DRV)'s High Genetic Barrier to HIV-1 Resistance: A Key V32I Substitution in Protease Rarely Occurs, but Once It Occurs, It Predisposes HIV-1 To Develop DRV Resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Das D, Hayashi H, Aoki-Ogata H, Takamatsu Y, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: MBio. 巻: 9(2) ページ: -
  • DOI: 10.1128/mBio.02425-17.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design, synthesis, and X-ray studies of potent HIV-1 protease inhibitors incorporating aminothiochromane and aminotetrahydronaphthalene carboxamide derivatives as the P2 ligands. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Jadhav RD, Simpson H, Kovela S, Osswald H, Agniswamy J, Wang YF, Hattori SI, Weber IT, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Eur J Med Chem. 巻: 160 ページ: 171-182
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.09.046.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Potent HIV-1 Protease Inhibitors Containing Bicyclic Oxazolidinone Scaffold as the P2 Ligands: Structure-Activity Studies and Biological and X-ray Structural Studies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Williams JN, Ho RY, Simpson HM, Hattori SI, Hayashi H, Agniswamy J, Wang YF, Weber IT, Mitsuya H
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 61(21) ページ: 9722-9737
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01227.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 多剤耐性HIV変異株にも強力な抗ウイルス活性を発揮する新規HIVプロテアーゼ阻害剤の同定とその機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部真一朗、林宏典、Haydar Bult、青木学、長谷川和也、Arun K. Ghosh、満屋裕明
  • 学会等名: 第28回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [学会発表] 極めて強力な活性を有する新規HIV-1プロテアーゼ阻害剤GRL-142 /KU-241の同定及びその SIVmac251感染サルにおける抗SIV効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鍬田伸好, 青木学, Viraj Kulkarni, 服部真一朗, 青木宏美, 林宏典, 城野博史, 山川佑可子, 前田賢次, 刈谷龍昇, 岡田誠治, Arun K. Ghosh, Ruth M. Ruprecht, 満屋裕明
  • 学会等名: 第20回白馬シンポジウム in 屋久島
• [学会発表] 多剤耐性HIV変異株にも強力な抗ウイルス活性を発揮する新規HIVプロテアーゼ阻害剤の同定とその活性・構造相関 (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部真一朗、林宏典、Haydar Bulut、Debananda Das、長谷川和也、青木学、Arun K. Ghosh、満屋裕明
  • 学会等名: 第20回白馬シンポジウム in 屋久島
• [学会発表] 極めて強力な抗ウイルス活性を発揮する新規HIVプロテアーゼ阻害剤の同定とその機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部真一朗、林宏典、Bulut Haydar、長谷川和也、青木学、Ghosh Arun K.、満屋裕明
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] Discovery of an unprecedentedly potent HIV-1 protease inhibitor, GRL-0142, and its biological features. (2018)
  • 著者名/発表者名: Manabu Aoki, Nobuyo Higashi-Kuwata, Hiromi Aoki, Haydar Bulut, Debananda Das, Ruth M. Ruprecht, Arun K. Ghosh, Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: HIV DART & EMERGING VIRUSES
  • 国際学会
• [学会発表] A novel HIV protease inhibitor, GRL-142, binds to interase and potently blocks INSTI-resistant HIV-1 varients (2018)
  • 著者名/発表者名: Manabu Aoki, Hydar Bulut, Yuki Takamatsu, Tomofumi Nakamura, Arun Ghosh, Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: HIV DART & EMERGING VIRUSES
  • 国際学会
• [学会発表] Antiviral activity of GRL-142 against SIVmac251 in Rhesus macaques. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuyo Kuwata, Manabu Aoki, Viraj Kulkarni, Shin-ichiro Hattori, Hiromi Aoki, Ryusho Kariya, Hirofumi Jono, Yukako Yamakawa, Seiji Okada, Arun Ghosh, Ruth Ruprecht, Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: HIV DART & EMERGING VIRUSES
  • 国際学会