研究課題
骨転移巣で形成される腫瘍微小環境の形成機構および骨髄構成細胞による骨転移制御の解析を行った。マウスのがん骨転移モデルとして、マウスメラノーマ細胞株B16F10の左心室移植モデルを使用した。骨転移巣から単離した腫瘍細胞、骨髄構成細胞を用いて網羅的遺伝子発現解析を実施した。また骨転移巣中の分泌タンパク質を質量分析装置を用いて網羅的に同定した。以上の網羅解析から、骨転移によって誘導される遺伝子・タンパク質の中から、腫瘍微小環境形成に関連性の高い因子群を抽出し、その病理学的意義を検討した。破骨細胞分化必須サイトカインRANKLは骨転移病態に深く関わることが知られているが、実際上記の網羅解析からもRANKLシグナルの関連性が認められた。そこで新規RANKLシグナル低分子阻害剤(AS2676293)を用いて、骨転移に対する効果を検証したところ、AS2676293の経口投与によりB16F10細胞の骨転移が有意に抑えられることがわかった。またヒト乳がん細胞株MDA-MB-231を用いた骨転移モデルに対しても顕著な抑制効果が認められた。RANKLの抗体製剤は既に骨吸収阻害薬として使用されているが、低分子阻害剤によるRANKL阻害療法はRANKL抗体製剤の代替としてだけでなく、がん骨転移の新たな治療戦略としても大いに期待できる。また骨転移巣の病理組織学解析から癌細胞―骨髄細胞間には免疫細胞の集積が認められたため、PD-1やMHC-IIなどがん免疫制御に関わる分子群の発現をもとにフローサイトメーターを用いてその免疫集団のポプュレーション解析を行った。骨転移巣特有の発現パターンを示す免疫細胞群の検出に成功し、遺伝子発現解析を通して細胞特性の評価を進めた。当該細胞群が癌細胞―骨髄境界領域の形成、および転移性骨腫瘍に対する抗腫瘍免疫応答に深く関与することが示唆された。
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