パッセンジャー変異合成致死性による新規がん代謝治療標的探索

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K19586
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• キーワード: がん / SUCLA2 / RB / 合成致死性

研究実績の概要

RB遺伝子の近傍に位置するSUCLA2が、RB遺伝子領域の欠失に極めて頻繁に巻き込まれることが判った。65症例の前立腺がんを調査したところ、グレードの高い6症例においてRBとSUCLA2が同時に発現消失していた。さらに、このタイプの遺伝子欠失を持つがんは、前立腺がんだけでなく、様々な希少がんを含むことも判明した。SUCLA2は、TCA回路の一部であるsuccinyl CoAを可逆的にsuccinateに変換するsuccinate CoA ligaseヘテロダイマーのbeta-subunitを構成する重要な代謝酵素であり、この欠失は広汎な代謝経路に影響を与えるものと考えられる。事実、SUCLA2遺伝子の生殖系列欠失は、メチルマロン酸尿症等の先天性疾患の原因となることが判明している。また、我々は、前立腺がんにおけるSUCLA2発現抑制がミトコンドリアの最大呼吸能を低下させることも突き止めた。つまり、SUCLA2の欠失は、がん細胞の代謝経路に「脆弱性」をもたらす。当初は、SUCLA2のアイソザイムであるSUCLG2の阻害が合成致死性を発揮すると考えたが、その効果は、限定的であることが判った。そこで、我々は、SUCLA2を欠く前立腺がん細胞株とそこにSUCLA2を再構成した前立腺がん細胞株を作成、CRISPR-CAS9ライブラリー（全代謝遺伝子2,751種類）を用い、SUCLA2を欠く前立腺がん細胞株において特異的にドロップアウトする代謝遺伝子を検索し、8の候補遺伝子を得た。さらに我々は、SUCLA2欠失前立腺がん特異的に細胞死を誘導する化合物のスクリーニングを行い、現在までに、天然化合物ライブラリーのスクリーニングから、化合物２種類がSUCLA2欠失株特異的に細胞傷害性を示すことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Regucalcin confers resistance to amyloid-β toxicity in neuronally differentiated PC12 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Tomiyasu、Yamaguchi Masayoshi、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Kakimoto Mitsumi、Sugimura Yukiko、Kamihara Mako、Hikita Kiyomi、Kaneda Norio
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 8 ページ: 349～360
  • DOI: doi:10.1002/2211-5463.12374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Prokineticin 2?expressing Neutrophil Infiltration in 5-Fluorouracil?induced Aggravation of Breast Cancer Metastasis to Lung (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Soichiro、Baba Tomohisa、Muranaka Hayato、Tanabe Yamato、Takahashi Chiaki、Matsugo Seiichi、Mukaida Naofumi
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 17 ページ: 1515～1525
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0845
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 facilitates pulmonary fibrosis through potentiating IL-13 pathway in macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhao J, Okamoto Y, Asano Y, Ishimaru K, Aki S, Yoshioka K, Takuwa N, Wada T, Inagaki Y, Takahashi C, Nishiuchi T, Takuwa Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13(5) ページ: e0197604
  • DOI: 10.371/journal.pone.0197604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overcoming Resistance to Dual Innate Immune and MEK Inhibition Downstream of KRAS (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitajima Shunsuke et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 34 ページ: 439～452.e6
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer stem-like properties and gefitinib resistance are dependent on purine synthetic metabolism mediated by the mitochondrial enzyme MTHFD2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Tatsunori、Nakata Asuka、Chen Xiaoxi、Nishi Kurumi、Meguro-Horike Makiko、Sasaki Soichiro、Kita Kenji、Horike Shin-ichi、Saitoh Kaori、Kato Keiko、Igarashi Kaori、Murayama Takahiko、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Mukaida Naofumi、Yano Seiji、Soga Tomoyoshi、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 ページ: 2464～2481
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0589-1
  • 査読あり
• [学会発表] 前立腺がんにおけるRBホモ欠損に伴う脆弱性の獲得. (2018)
  • 著者名/発表者名: 河野晋, Paing Linn, 髙橋智聡.
  • 学会等名: 第5回がんと代謝研究会
• [備考] 髙橋智聡研究室HP
  • URL: http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html