2018 年度研究成果報告書

パッセンジャー変異合成致死性による新規がん代謝治療標的探索

研究課題

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研究課題/領域番号	17K19586
研究種目	挑戦的研究(萌芽)
配分区分	基金
研究分野	腫瘍学およびその関連分野
研究機関	金沢大学
研究代表者	高橋智聡金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
研究協力者	河野晋
研究期間 (年度)	2017-06-30 – 2019-03-31
キーワード	がん / 代謝 / SUCLA2 / 合成致死性
研究成果の概要	当初SUCLA2のアイソザイムであるSUCLG2の阻害が合成致死性を発揮すると考えたが、その効果は、限定的であった。そこで、我々は、SUCLA2を欠く前立腺がん細胞株とそこにSUCLA2を再構成した前立腺がん細胞株を作成、CRISPR-CAS9ライブラリーを用い、SUCLA2を欠く前立腺がん細胞株において特異的にドロップアウトする代謝遺伝子を検索し、8の候補遺伝子を得た。さらに我々は、SUCLA2欠失前立腺がん特異的に細胞死を誘導する化合物のスクリーニングを行い、現在までに、天然化合物ライブラリーのスクリーニングから、化合物2種がSUCLA2欠失株特異的に細胞傷害性を示すことを明らかにした。
自由記述の分野	腫瘍学、分子生物学
研究成果の学術的意義や社会的意義	RB遺伝子の近傍に位置するSUCLA2が、RB遺伝子領域の欠失に極めて頻繁に巻き込まれることが判った。SUCLA2は重要な代謝酵素をコードするので、この遺伝子欠損と合成致死性を示す標的分子を探索した。遺伝子欠損が合成致死性を発揮する遺伝子を８種、その作用が合成致死性を発揮する化合物２種を特定した。特定のゲノム異常を持つがんを標的にする副作用の少ない薬剤の開発につながると思われる。