腫瘍細胞の可塑性の分子機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K19587
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 後藤 典子 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (10251448)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• キーワード: シグナル伝達 / 乳癌 / ErbB / 微小環境

研究実績の概要

MMTV-HER2/FRS2beta-/-マウスは、がん発症が遅延しておこる。その後の経過より、肺転移が高頻度に起こることがわかった。MMTV-HER2/FRS2beta+/+マウスモデルでは、原発がんの増大は早いが、肺転移はほとんど起こらず、興味深い。FRS2betaに対する標的治療を施したのちの再発がんのモデルとして優れている。
腫瘍増大過程におけるがん組織を採取して、DNAマイクロアレイ解析を行った。GSEA解析により、MMTV-HER2/FRS2beta-/-マウス由来の腫瘍は、小さいがEpithelial mesenchymal transition (上皮間葉転換)のパスウエイが上昇しており、個別遺伝子を調べるとTGF-betaの発現が高いことがわかった。qPCRにて、TGF-beta遺伝子の発現上昇は確認できた。このTGF-betaシグナルを介して、早期の転移が起こっていることが示唆された。
FRS2betaは、初発がんにおいては、前がん状態の乳腺に様々なサイトカインの産生を誘導し、FRS2betaを標的とした予防治療が考えられる。一方、再発がんにおいては、FRS2betaが発現しているほうがむしろサイトカイン依存性のがんとなり、悪性度は低いことがわかった。我々は、FRS2betaに対するモノクローナル抗体を作成しており、バイオマーカーとしての特許取得済みである。まずは、超早期がんのバイオマーカーとしての実用化を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Elucidation of Breast Cancer Tissue Diversity by Comprehensive Analysis of Minimum Unit Omics (2019)
  • 著者名/発表者名: Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Impact 巻: 2019 ページ: 30～32
  • DOI: https://doi.org/10.21820/23987073.2019.3.30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug discovery of anticancer drugs targeting methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Asai Ayumu、Koseki Jun、Konno Masamitsu、Nishimura Tatsunori、Gotoh Noriko、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 4 ページ: e01021～e01021
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2018.e01021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer stem-like properties and gefitinib resistance are dependent on purine synthetic metabolism mediated by the mitochondrial enzyme MTHFD2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Tatsunori、Nakata Asuka、Chen Xiaoxi、Nishi Kurumi、Meguro-Horike Makiko、Sasaki Soichiro、Kita Kenji、Horike Shin-ichi、Saitoh Kaori、Kato Keiko、Igarashi Kaori、Murayama Takahiko、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Mukaida Naofumi、Yano Seiji、Soga Tomoyoshi、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 ページ: 2464～2481
  • DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-018-0589-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polyamine flux suppresses histone lysine demethylases and enhances ID1 expression in cancer stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamari Keisuke、Konno Masamitsu、Asai Ayumu、Koseki Jun、Hayashi Kazuhiko、Kawamoto Koichi、Murai Noriyuki、Matsufuji Senya、Isohashi Fumiaki、Satoh Taroh、Goto Noriko、Tanaka Shinji、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ogawa Kazuhiko、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 4 ページ: 1-9
  • DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-018-0117-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Semaphorin signaling via MICAL3 induces symmetric cell division to expand breast cancer stem-like cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tominaga K., Minato H., Murayama T., Sasahara A., Nishimura T., Kiyokawa E., Kanauchi H., Shimizu S., Sato A., Nishioka K., Tsuji E., Yano M., Ogawa T., Ishii H., Mori M., Akashi K., Okamoto K., Tanabe M., Tada K., Tojo A., Gotoh N.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 ページ: 625～630
  • DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1806851116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Regulatory mechanisms for breast cancer stem-like cells and patient-derived xenograft (PDX) (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第65回日本実験動物学会総会・シンポジウム，
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がんの三次元培養とPDXを用いたがん幹細胞制御機構解明へのアプローチ (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 細胞凝集研究会2018
  • 招待講演
• [学会発表] Maintenance of stemness and niche environment of breast cancer cells by FRS2β, a feedback inhibitor for HER2-ERK pathway, during mammary tumorigenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: The 8th FUSCC-CRIKU Joint Symposium on Tumor Biology
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of regulatory mechanisms in breast cancer-stem like cells by using spheroid cultures of patient-derived cancer cells and patient-derived xenograft (PDX) models (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がんの三次元培養とPDXを用いたがん幹細胞制御機構解明へのアプローチ (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会・ワークショップ「新たな技術がもたらすがん治療難治性の克服にむけた新しいアプローチ」
  • 招待講演
• [学会発表] Growth factor and cytokine signaling regulates breast cancer stem-like cells and their niche (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第７回Cancer Stem Cell Symposium
  • 招待講演
• [図書] がん幹細胞を維持する細胞内シグナル伝達系 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村山貴彦、後藤典子
  • 総ページ数: 1169-1173
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 乳腺オルガノイド (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村建徳、Chen Xiaoxi 、後藤典子
  • 総ページ数: 281-289
  • 出版者: 羊土社