研究課題
がんの発生や進展を抑止するためには、その活発な成長・増殖を抑えるために細胞の栄養状態をコントロールする必要がある。そこで本研究では、細胞の成長や代謝制御を担う主要なシグナル分子であるmTORC1に注目して、その活性をコントロールすることにより細胞老化やがん発症を制御する全く新しい薬剤の開発を目指した研究を行った。そのために、mTORC1の活性制御因子であるRagulator複合体とRagA GTPaseの相互作用の分子基盤を明らかにすることにより、既存のmTORC1阻害剤とは作用機作の異なる新たな阻害剤の標的となる領域の探索を行った。まず、RagulatorとRagA/CのRoadblock domain（RD）との７者複合体のX線結晶構造解析に成功した。その構造より、Ragulatorのリソソーム膜アンカーであるp18が、いずれもRDからなる３種類のヘテロダイマー(p10-HBXIP、p14-MP1、RagA{RD}-RagC{RD})をリボン状にラッピングするきわめてユニークな構造をとることが明らかとなった。また、p18のC末端のごく短い領域でRagと相互作用していることが見出され、Rag GTPaseの機能を制御する新たなポイントとしてp18のC末端５残基の構造が注目された。さらに、Ragulator機能を欠失させた細胞系での解析から、Rauglatorがアミノ酸によるRag GTPaseの活性制御を担う分子（GATOR１およびFLCN）との機能的な相互作用に必須であること、および、増殖因子シグナルにより制御されるTSC1/2-Rheb GTPaseの機能制御にも重要な役割を担うことが明らかとなった。これらの結果から、Ragulator複合体が形成するユニークな分子表面も新たなmTORC1の機能阻害標的となり得ることが示唆された。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 4件)
J Cell Physiol.
巻: 234 ページ: 1730-1744
0.1002/jcp.27044
Critical reviews in immunology
巻: 38 ページ: 403-414
10.1615/CritRevImmunol.2018028252
J Cell Sci.
巻: 131 ページ: 208017
10.1242/jcs.208017
J Immunol.
巻: 200 ページ: 3790-3800
10.4049/jimmunol.1701283
