2019 年度研究成果報告書

メトホルミンによる酸化ストレス応答と新免疫監視研究

研究課題

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研究課題/領域番号	17K19598
研究種目	挑戦的研究(萌芽)
配分区分	基金
研究分野	腫瘍学およびその関連分野
研究機関	岡山大学
研究代表者	鵜殿平一郎岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (50260659)
研究期間 (年度)	2017-06-30 – 2020-03-31
キーワード	免疫疲弊 / 酸化ストレス応答 / 免疫代謝
研究成果の概要	２型糖尿病治療薬メトホルミン（Met）と抗PD-1抗体の併用効果のメカニズムについて解析を行った。Met投与によりCD8TILsはROS依存性に解糖系が亢進し、さらにNrf2依存性にmTORC1が活性化されて細胞増殖を起こすことを明らかにした。抗PD-1抗体はさらに解糖系を亢進させ、Nrf2とmTORC1をさらに上昇させて細胞増殖を促し、抗腫瘍免疫応答を底上げする。Nrf2コンディショナルKOマウスではMetおよびMetと抗PD-1抗体の併用効果は消失する。一方、IFNg等のサイトカイン産生は、解糖系のみに依存し、Nrf2とmTORC1の阻害剤ではキャンセルされないことがわかった。
自由記述の分野	免疫学
研究成果の学術的意義や社会的意義	固形がんの治療に免疫チェックポイント阻害薬など、免疫療法が効果があることが明らかになっているが、まだ十分とは言えない。メトホルミンなどの既存薬と抗PD-1抗体の併用は有意な相乗効果を示し、その分子メカニズムの解明は今後の免疫療法の発展のためにも重要な研究である。本研究課題は、この部分のかなりの詳細部分を明らかにしたものであり、今後の免疫療法への発展の基礎的知見を提供することから、社会的な貢献大であると考えられる。