iPS細胞を用いた先天性骨髄不全症候群からの白血病発症機序解明と新規治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K19600
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 望月 慎史 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (90349473)
• 研究分担者: 小林 正夫 広島大学, 医系科学研究科(医), 名誉教授 (00162016)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2020-03-31
• キーワード: 小児血液学 / iPS細胞

研究実績の概要

小児に特有の重症先天性好中球減少症(SCN:severe congenital neutropenia)、Fanconi貧血 (FA)などの先天性骨髄不全症候群(CBMFS:congenital bone marrow failure syndrome)の患者は高率に白血病を発症するが、その機序についてはほとんど解っていない。
本研究では、これらCBMFS患者由来iPS細胞の樹立とそれらからの血液細胞分化の系を確立した。中でもSCN患者体細胞から樹立したiPS細胞(SCN-iPS細胞)は、その特徴である前骨髄球段階での成熟障害をきたし、SCN の病態をよく再現した。またG-CSFに対する反応低下により好中球系への分化誘導が阻害されており、このような異常は周期性好中球減少症(CyN)から樹立したiPS細胞(CyN-iPS)では認められなかった。さらにはこれら患者由来iPS細胞にゲノム編集技術を用いて、SCNからの白血病化に関わると報告されている遺伝子群（CSF3R, RUNX1など）のノックインおよびノックアウトを行い、それぞれの血球分化の過程を比較している。今後もこれらの解析を疾患群を拡げて続けていくことで、CBMFSにおける、ひいては健常人も含めた普遍的な白血病発症機構の解明、発症予防法および新規治療法の開発に有用となると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of graft-versus-host disease on the clinical outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for non-malignant diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Umeda K, Imai K, Yanagimachi M, Yabe H, Kobayashi M, Takahashi Y, Kajiwara M, Yoshida N, Cho Y, Inoue M, Hashii Y, Atsuta Y, Morio T
  • 雑誌名: International Journal of Hematology. 巻: - ページ: -
  • DOI: https://doi.org/10.1007/s12185-020-02839-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and endothelin-1 (ET-1) in a co-culture system with human stimulated X-linked CGD neutrophils (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Utsunomiya Akari、Tsumura Miyuki、Okada Satoshi、Kawaguchi Hiroshi、Kobayashi Masao
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0230665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple and Robust Differentiation of Human Pluripotent Stem Cells toward Chondrocytes by Two Small-Molecule Compounds (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawata Manabu、Mori Daisuke、Kanke Kosuke、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke、Chung Ung-il、Yano Fumiko、Masaki Hideki、Otsu Makoto、Nakauchi Hiromitsu、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 13 ページ: 530～544
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2019.07.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of three induced pluripotent stem cell lines from postmortem tissue derived following sudden death of a young patient with STXBP1 mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Takuma、Otsu Makoto、Okumura Takashi、Horie Yumi、Ueno Yasuharu、Taniguchi Hideki、Ohtaka Manami、Nakanishi Mahito、Abe Yuki、Murase Takehiko、Umehara Takahiro、Ikematsu Kazuya
  • 雑誌名: Stem Cell Research 巻: 39 ページ: 101485～101485
  • DOI: 10.1016/j.scr.2019.101485
  • 査読あり
• [雑誌論文] Robust and highly efficient hiPSC generation from patient non-mobilized peripheral blood-derived CD34+ cells using the auto-erasable Sendai virus vector (2019)
  • 著者名/発表者名: Okumura Takashi、Horie Yumi、Lai Chen-Yi、Lin Huan-Ting、Kadowaki Takashi、Otsu Makoto et al.
  • 雑誌名: Stem Cell Research & Therapy 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s13287-019-1273-2
  • 査読あり
• [学会発表] 補体C1q欠損症に対する同種造血幹細胞移植 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松村梨紗、望月慎史ほか
  • 学会等名: 日本造血細胞移植学会
• [学会発表] 白血病転化から特異な経過を呈した重症先天性好中球減少症（SCN）の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 早川博子、望月慎史ほか
  • 学会等名: 日本免疫不全・自己炎症学会
• [学会発表] 白血病転化から特異な経過を呈した重症先天性好中球減少症の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森下祐介、望月慎史ほか
  • 学会等名: 日本小児血液・がん学会
• [学会発表] 維持療法中にヒトパルボウイルスB19感染による汎血球減少を呈した混合形質性急性白血病（MPAL）の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 芦原康介、望月慎史ほか
  • 学会等名: 日本小児血液・がん学会