乳がんにおける休眠抑制因子群再活性化を利用した創薬研究

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K19601
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 片桐 豊雅 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 教授 (60291895)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• キーワード: 乳がん / ミトコンドリア / タンパク相互作用阻害 / がん抑制因子 / がん特異的発現亢進因子 / HER2

研究実績の概要

申請者は、これまでに明らかにしてきた乳がん発現亢進分子BIG3のPKA/PP1αとの三者複合体によるがん抑制因子PHB2の不活化機構に基づき、新たなBIG3複合体による抑制因子の不活化機構を解明して「新たな乳がんの多段階発がん機構の提唱」およびBIG3-PHB2相互作用阻害に加えて、BIG3と新規抑制因子の相互作用阻害剤の開発を遂行して「抑制因子群活性化を利用した休眠抑制因子再活性化創薬」を目指す。当該最終年度では、①各種ストレス依存性PHB2新規リン酸化部位・責任キナーゼの同定を通じたPHB2の意義解明、②BIG3複合体の結合分子探索を通じた新規機能の解明、③BIG3/PHB2相互作用阻害ペプチドについて、PHB2ペプチド開発、④乳がん臨床検体を用いた免疫組織染色と相関解析を本研究期間に遂行した。本年度は、下記の通り、他の項目は概ね遂行できた。
①HER2陽性乳がんにおいて、HER2・EGFR活性化シグナル依存的PHB2リン酸化部位および各責任キナーゼを同定した。さらに、各リン酸化特異的抗体を作製し、免疫細胞染色法・生化学的手法にて、BIG3-PHB2複合体の細胞質およびミトコンドリア局在を明らかにした。
②プロテオーム解析により、数種のミトコンドリアタンパク質をBIG3複合体結合分子として同定し、その新規分子との結合領域の同定およびsiRNAによる結合分子およびBIG3の発現抑制にてミトコンドリア形態異常惹起を明らかにした。
③PHB2はBIG3と2箇所にて相互作用しており、両領域を占めるPHB2由来ペプチドの投与にて、PHB2-BIG3の相互作用阻害を通じた細胞増殖抑制効果を認めた。
④100例のHER2陽性乳がん組織を用いて、BIG3, 各種PHB2リン酸化の発現を検証し、予後と相関関係にあることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] A DDX31/Mutant-p53/EGFR Axis Promotes Multistep Progression of Muscle-Invasive Bladder Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Daizumoto Kei、Yoshimaru Tetsuro、Matsushita Yosuke、Fukawa Tomoya、Uehara Hisanori、Ono Masaya、Komatsu Masato、Kanayama Hiro-omi、Katagiri Toyomasa
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78 ページ: 2233～2247
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent downregulation of LRRC26 by epigenetic alterations is involved in the malignant progression of triple-negative breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Yoshimasa、Matsushita Yosuke、Suzuki Hiromu、Komatsu Masato、Yoshimaru Tetsuro、Kimura Ryuichiro、Yanai Ayako、Honda Junko、Tangoku Akira、Sasa Mitsunori、Miyoshi Yasuo、Katagiri Toyomasa
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4301
  • 査読あり
• [雑誌論文] A first-in-human study investigating biodistribution, safety and recommended dose of a new radiolabeled MAb targeting FZD10 in metastatic synovial sarcoma patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Giraudet AL, Cassier PA, Iwao-Fukukawa C, Garin G, Badel JN, Kryza D, Chabaud S, Gilles-Afchain L, Clapisson G, Desuzinges C, Sarrut D, Halty A, Italiano A, Mori M, Tsunoda T, Katagiri T, Nakamura Y, Alberti L, Cropet C, Baconnier S, Berge-Montamat S, Perol D, Blay JY.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 ページ: 646～646
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4544-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] α-particle therapy for synovial sarcoma in the mouse using an astatine-211-labeled antibody against frizzled homolog 10 (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Huizi Keiko、Sugyo Aya、Tsuji Atsushi B.、Morokoshi Yukie、Minegishi Katsuyuki、Nagatsu Kotaro、Kanda Hiroaki、Harada Yosuke、Nagayama Satoshi、Katagiri Toyomasa、Nakamura Yusuke、Higashi Tatsuya、Hasegawa Sumitaka
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 2302～2309
  • DOI: 10.1111/cas.13636
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical Role of Estrogen Receptor Alpha O-Glycosylation by N-Acetylgalactosaminyltransferase 6 (GALNT6) in Its Nuclear Localization in Breast Cancer Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Deng Boya、Tarhan Yunus Emre、Ueda Koji、Ren Lili、Katagiri Toyomasa、Park Jae-Hyun、Nakamura Yusuke
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 20 ページ: 1038～1044
  • DOI: 10.1016/j.neo.2018.08.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Germline pathogenic variants of 11 breast cancer genes in 7,051 Japanese patients and 11,241 controls (2018)
  • 著者名/発表者名: Momozawa Yukihide、Iwasaki Yusuke、Parsons Michael T.、Kamatani Yoichiro、Takahashi Atsushi、Tamura Chieko、Katagiri Toyomasa、Yoshida Teruhiko、Nakamura Seigo、Sugano Kokichi、Miki Yoshio、Hirata Makoto、Matsuda Koichi、Spurdle Amanda B.、Kubo Michiaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 ページ: 4083～4083
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06581-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A prospective study to examine the accuracies and efficacies of prediction systems for response to neoadjuvant chemotherapy for muscle invasive bladder cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Yoichiro、Zembutsu Hitoshi、Takata Ryo、Matsuura Tomohiko、Kato Renpei、Kanehira Mitsugu、Iwasaki Kazuhiro、Yamada Noriyuki、Katagiri Toyomasa、Sugai Tamotsu、Fujioka Tomoaki、Nakamura Yusuke、Obara Wataru
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 16 ページ: 5775～5784
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9330
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Targeting RHBDL2-SLC1A5 axis to overcome chemoresistance and progression intriple negative breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyomasa Katagiri
  • 学会等名: International Society of Precision Cancer Medicine (ISPCM) Annual Meeting 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] DDX31 cooperates with mutant p53 and EGFR to promote the multistep progression of invasive bladder cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Toyomasa Katagiri, Kei Daizumoto, Tetsuro Yoshimaru, Yosuke Matsushita, Tomoya Fukawa, Ono Masaya and Hiro-omi Kanayama
  • 学会等名: American Association For Cancer Research ANNUAL MEETING 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Overcoming trastuzumab resistance in HER2-overexpressing breast cancer by utilizing PHB2, a tumor suppressor of multiple resistance pathways (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Yoshimaru, Yosuke Matsushita, Sasa Mitsunori, Miyoshi Yasuo and Toyomasa Katagir
  • 学会等名: American Association for Cancer Research ANNUAL MEETING 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Stapled BIG3 helical peptide ERAP potentiates anti-tumor activity for breast cancer therapeutics (2018)
  • 著者名/発表者名: Toyomasa Katagiri
  • 学会等名: International Society of Precision Cancer Medicine Annual Meeting 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 乳がん細胞における小胞体-ゴルジ体間シャトルを通じたIRE1活性化機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 片桐 豊雅
  • 学会等名: 第91会日本生化学会大会
• [学会発表] BIG3-PKA-PP1Cα複合体による癌抑制因子PHB2不活性化を介したトラスツズマブ耐性乳癌増殖機構と新規治療法開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉丸 哲郎, 松下 洋輔, 笹 三徳, 三好 康雄, 片桐 豊雅
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規Aキナーゼアンカータンパク質BIG3による抑制因子PHB2の制御はHER2乳癌細胞増殖に必須である (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉丸 哲郎，松下 洋輔，片桐 豊雅
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Novel therapeutic strategy for breast cancer utilizing activation of tumor suppressor PHB2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Toyomasa Katagiri
  • 学会等名: The 34th Radiation Biology Center Internationl Symposium
• [学会発表] Comprehensive molecular features of triple negative breast cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Toyomasa Katagiri
  • 学会等名: The 13th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences