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生体内で生じたがん細胞は様々な生体内環境に対して適応することで生き残り、より悪性度の高いがん細胞へと進化する。がん細胞において解糖系の亢進など代謝ネットワーク構造変化（＝代謝リモデリング）が生じていることは古くから知られており、環境適応によるがんの生存戦略に一役かっている可能性が高い。しかしながら、がん悪性進展と代謝リモデリングの関係性に関する研究は、１）代謝リモデリングを総体的・定量的に捉える手法の不足、２）がん悪性進展の途中過程を捉えることができないこと、によって大きく遅れている。本研究は独自のプロテオーム解析技術と悪性進展モデルを利用することでこれらの問題点を解消し、がん悪性進展における代謝リモデリングの意義を明らかにすることを目的とする。平成29年度は以下の２つの項目を実施した。
1) 試験管内悪性化モデルの構築: ヒト正常2倍体細胞から各種がん原遺伝子導入及びコロニー培養、移植培養によって段階的に悪性進展させたモデル細胞株を樹立した。元来造腫瘍能を有さないhTERT/SV40ER/c-Myc発現細胞(TSM細胞)はコロニー培養を繰り返すことでより高いコロニー形成能と造腫瘍能を獲得した。2) iMAQT法による悪性進展関連代謝リモデリングの定量解析: iMPAQTデータベースの情報を元に、主要なヒト代謝酵素に対するMRMトランジッションの設定および内部標準合成ペプチドの作製を行い、迅速に代謝酵素を計測可能なMRM測定メソッドを構築および最適化した。次に、上記試験管内悪性化モデル細胞を対象に、代謝酵素の網羅的絶対定量を実施して悪性進展関連代謝ネットワークを同定した。その結果、がん悪性化に伴い、グルタミン関連代謝ネットワークの再構築が生じており、そのネットワーク構造への人為的介入によってがん細胞特異的に増殖を抑制できることが明らかとなった。
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