アクアポリン４機能と脳リンパ排泄機構に着目したアルツハイマー病発症機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K19637
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 阿部 陽一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10317331)
• 研究分担者: 新倉 貴子 上智大学, 理工学部, 准教授 (10301491)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / 脳アミロイド血管症 / アクアポリン４ / 動物モデル / アミロイドβ / 脳リンパ排泄機構

研究実績の概要

I. アルツハイマーモデルマウスにおけるアミロイドβ蓄積に対するアクアポリン４欠損の影響
5xFADおよび5xFAD/AQP4 KOの脳をCUBIC法により透明化し、抗Aβ抗体およびコアを染めるAmyloGloで老人斑を染色し3Dイメージを得た。コンピュータにより解析した結果、老人斑の生成にAQP4欠損による影響は見られなかった。この結果は切片による組織病理学的方法により得られた結果と一致していた。前年度の結果から老人斑の形成に反応しておこるリアクティブアストロサイトや活性化ミクログリアの集積にもAQP4欠損の影響は見られなかったことから、このモデルにおいては初期の老人斑の蓄積、それに伴う神経炎症にはAQP4の機能は関与しないことが示唆された。一方、脳抽出物中の可溶性Aβの濃度は32週齢以降AQP4欠損により高くなる傾向にあった。この結果はマイクロダイアリシスによる直接的な間質液中のAβの抽出・測定によっても同様であった。
II. アクアポリン４欠損5xFADマウスの行動異常の解析
実験動物中央研究所・アメリカVium社との共同研究により、20週齢から36週齢の４ヶ月間に渡り、AQP4 KO、5xFAD、および5xFAD/AQP4 KOの３群各11匹ずつ24時間ビデオ撮影し、その行動をコンピュータにより解析した。その結果、5xFAD/AQP4 KOの群では顕著な夜間の活動量の低下が認められた。これらの群では４ヶ月間の観察中に全ての個体が少なくとも１度痙攣発作を起こした。5xFADではAQP4の発現の有無に関わらず、４ヶ月齢で既にてんかん様の脳波が検出されるが、AQP4欠損群ではこの頻度が１０ヶ月齢までに劇的に増加していた。これらのことから、てんかん様の脳波の頻度と、痙攣発作、夜間の活動量の低下との間には相関があり、その発症抑制にAQP4の機能が必要であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Aquaporin-4-dependent glymphatic solute transport in the rodent brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Mestre H, Hablitz LM, Xavier AL, Feng W, Zou W, Pu T, Monai H, Murlidharan G, Castellanos Rivera RM, Simon MJ, Pike MM, Pla V, Du T, Kress BT, Wang X, Plog BA, Thrane AS, Lundgaard I, Abe Y, Yasui M, Thomas JH, Xiao M, Hirase H, Asokan A, Iliff JJ, Nedergaard M.
  • 雑誌名: eLife 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.7554/eLife.40070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of diffusion-weighted MRI and anti-Stokes Raman scattering (CARS) measurements of the inter-compartmental exchange-time of water in expression-controlled aquaporin-4 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Obata Takayuki、Kershaw Jeff、Tachibana Yasuhiko、Miyauchi Takayuki、Abe Yoichiro、Shibata Sayaka、Kawaguchi Hiroshi、Ikoma Yoko、Takuwa Hiroyuki、Aoki Ichio、Yasui Masato
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36264-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 慶應義塾大学 研究者情報総覧
  • URL: http://k-ris.keio.ac.jp/Profiles/54/0005317/profile.html
• [備考] Keio Researchers Information System
  • URL: https://keio.pure.elsevier.com/ja/persons/yoichiro-abe