ユビキチン化蛋白の網羅的解析による炎症性発癌メカニズムの解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K19675
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 鬼澤 道夫 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (30783352)
• 研究分担者: 渡辺 守 東京医科歯科大学, 高等研究院, 特別栄誉教授 (10175127)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2021-03-31
• キーワード: 大腸腫瘍 / サイトカイン

研究実績の概要

炎症性腸疾患(IBD)の長期罹患例では、大腸の慢性炎症を母地に大腸癌を高率に合併することが知られており、IBD罹患者数の増加に伴い、その予防法及び治療法の開発が望まれている。本研究では炎症性腸疾患合併大腸癌の病態を明らかにすることでその予防法及び治療法を検討する。C57BL6マウスにデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）で誘導した大腸炎組織では、腸管へのマクロファージ系細胞の増加とTNFの発現亢進を認め、アゾキシメタン投与後にDSSによる腸炎を3回繰返し誘導した炎症性大腸腫瘍組織では、Tumor necrosis factor receptor 2の発現亢進を認めた。マクロファージ系細胞株RAW264にLipopolysaccharide(LPS)で刺激を行うと、TNFのmRNA及びの膜型TNFタンパクの発現が一過性に上昇、細胞外に遊離型TNFが増加し、4時間後からmRNA及びの細胞表面の膜型TNFタンパクの発現低下を認めた。Tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme(TACE)の遺伝子欠損により膜型から遊離型TNFの変換を阻害したところ、非欠損株に比べて膜型TNFの発現亢進を認めたが、やはり発現は一過性で、刺激6時間後から膜型TNFの発現低下を認めた。薬剤スクリニーニングの結果、IkarugamycinがLPSによる膜型TNFの発現亢進・発現持続を誘導すること、遊離型TNFの産生も亢進させることを見出した。TACE欠損RAW264細胞の免疫組織染色では、LPS刺激によりTNFが細胞内に染色される一方でIkarugamycin共刺激では細胞膜でTNFが強発現し、IkarugamycinによるTNFタンパク発現の局在変化を認めた。以上よりIkarugamycinはTNFによる炎症収束メカニズムを阻害することを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Nickel ions attenuate autophagy flux and induce transglutaminase 2 (TG2) mediated post-translational modification of SQSTM1/p62 (2021)
  • 著者名/発表者名: Aonuma Emi、Tamura Akiko、Matsuda Hiroki、Asakawa Takehito、Sakamaki Yuriko、Otsubo Kana、Nibe Yoichi、Onizawa Michio、Nemoto Yasuhiro、Nagaishi Takashi、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Uo Motohiro、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi、Oshima Shigeru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 542 ページ: 17～23
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] CEACAM1 specifically suppresses B cell receptor signaling-mediated activation (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa Naoya、Yamada Daiki、Watabe Taro、Onizawa Michio、Wang Shuang、Nemoto Yasuhiro、Oshima Shigeru、Tsubata Takeshi、Adachi Takahiro、Kawano Yohei、Watanabe Mamoru、Blumberg Richard S.、Okamoto Ryuichi、Nagaishi Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 535 ページ: 99～105
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.126
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Schlafen 11 is a novel target for mucosal regeneration in Ulcerative Colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Sho、Nishimura Ryu、Shirasaki Tomoaki、Katsukura Nobuhiro、Hibiya Shuji、Kirimura Susumu、Negi Mariko、Okamoto Ryuichi、Matsumoto Yuka、Nakamura Tetsuya、Watanabe Mamoru、Tsuchiya Kiichiro
  • 雑誌名: Journal of Crohn's and Colitis 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraepithelial Lymphocytes Suppress Intestinal Tumor Growth by Cell-to-Cell Contact via CD103/E-Cadherin Signal (2021)
  • 著者名/発表者名: Morikawa Ryo、Nemoto Yasuhiro、Yonemoto Yuki、Tanaka Shohei、Takei Yuria、Oshima Shigeru、Nagaishi Takashi、Tsuchiya Kiichiro、Nozaki Kengo、Mizutani Tomohiro、Nakamura Tetsuya、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 11 ページ: 1483～1503
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.01.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Notch and TNF-α signaling promote cytoplasmic accumulation of OLFM4 in intestinal epithelium cells and exhibit a cell protective role in the inflamed mucosa of IBD patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuno Reiko、Ito Go、Kawamoto Ami、Hiraguri Yui、Sugihara Hady Yuki、Takeoka Sayaka、Nagata Sayaka、Takahashi Junichi、Tsuchiya Mao、Anzai Sho、Mizutani Tomohiro、Shimizu Hiromichi、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 25 ページ: 100906～100906
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100906
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of complement C1q reflects mucosal regeneration in a mouse model of colitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Gunji Naohiko、Katakura Kyoko、Abe Kazumichi、Kawashima Kazumasa、Fujiwara Tatsuo、Onizawa Michio、Takahashi Atsushi、Ohira Hiromasa
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1007/s00795-020-00266-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor‐Interacting Protein Kinase 3 (RIPK3) inhibits autophagic flux during necroptosis in intestinal epithelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Otsubo Kana、Maeyashiki Chiaki、Nibe Yoichi、Tamura Akiko、Aonuma Emi、Matsuda Hiroki、Kobayashi Masanori、Onizawa Michio、Nemoto Yasuhiro、Nagaishi Takashi、Okamoto Ryuichi、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Torii Satoru、Itakura Eisuke、Watanabe Mamoru、Oshima Shigeru
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 594 ページ: 1586～1595
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13748
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal phenotype is maintained by Atoh1 in the cancer region of intraductal papillary mucinous neoplasm (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsukura Nobuhiro、Watanabe Sho、Shirasaki Tomoaki、Hibiya Shuji、Kano Yoshihito、Akahoshi Keiichi、Tanabe Minoru、Kirimura Susumu、Akashi Takumi、Kitagawa Masanobu、Okamoto Ryuichi、Watanabe Mamoru、Tsuchiya Kiichiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 932～944
  • DOI: 10.1111/cas.14755
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] BCR signaling in lymphoid tissues regulated by the long isoform of Ceacam1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nagaishi, Naoya Tsugawa, Daiki Yamada, Yudai Kojima, Michio Onizawa, Taro Watabe, Richard S. Blumberg, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: Federation of Clinical Immunology Societies 2020
  • 国際学会
• [学会発表] BCR signaling in lymphoid tissues is regulated by the long isoform of Ceacam1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nagaishi, Naoya Tsugawa, Daiki Yamada, Taro Watabe, Michio Onizawa, Yudai Kojima, Richard S. Blumberg, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: MICS 2020
  • 国際学会
• [産業財産権] 炎症性腸疾患の予防又は改善剤 (2020)
  • 発明者名: 鬼澤 道夫、渡辺 守、浅川 剛人、 大平 弘正
  • 権利者名: 鬼澤 道夫、渡辺 守、浅川 剛人、 大平 弘正
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2020-171646