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2018 年度 実施状況報告書

腎臓の赤血球増殖因子産生細胞における血圧調節系と造血制御系のクロストーク

研究課題

研究課題/領域番号 17K19680
研究機関東北大学

研究代表者

鈴木 教郎  東北大学, 医学系研究科, 准教授 (20447254)

研究期間 (年度) 2017-06-30 – 2020-03-31
キーワード貧血 / 遺伝子改変マウス / エリスロポエチン
研究実績の概要

遺伝子改変により慢性貧血を呈するマウスの血圧を測定したところ、正常マウスよりも有意に低下していた。この結果から、赤血球濃度の低下が血液粘稠度を下げることにより、血圧が降下することが示唆された。そこで、正常マウスに溶血性貧血を誘導し、急性貧血時の血圧を調べた。その結果、慢性貧血マウスよりも赤血球濃度が高いにもかかわらず、急性貧血時には、著しく血圧が低下することがわかった。そこで、貧血の急性期から慢性期にかけて血圧を補正する生体調節機構がはたらいていると考え、主要な血圧調節系であるレニン-アジオテンシン系について解析した。
レニン-アジオテンシン系のなかで、アジオテンノーゲンやアジオテンシノーゲン変換酵素の発現は貧血時に変化しなかったが、腎臓におけるレニンのmRNA発現が増加がすることがわかった。次に、貧血時のレニン産生誘導組織を同定するために、in situ ハイブリダイゼーションを行なったところ、レニンの産生部位として知られている傍糸球体細胞に加え、貧血時には尿細管間質でもレニンのmRNAおよびタンパク質が発現することを見出した。また、腎臓間質のレニン産生は、マウスの低酸素曝露だけでは誘導されなかったので、貧血による低酸素ストレスではなく、血圧低下が腎臓間質レニン産生を誘導することが考えられた。
以上の結果から、貧血時には赤血球濃度の低下により血液粘稠度が低下し、血圧が低下するが、赤血球による酸素供給の恒常性を維持するために、腎臓間質でレニン産生が誘導され、昇圧系が稼働することが考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

新たなレニン産生部位として腎臓間質を同定し、腎臓間質におけるレニン産生が全身血圧の変化に応答して調節されていることを発見した。また、高血圧モデルマウスを用いて、血圧が上昇した際には腎臓間質におけるレニン産生量が低下することを明らかにした。

今後の研究の推進方策

腎臓病が進行すると、高血圧を併発することが知られている。この腎性高血圧において、腎臓間質のレニン産生が関与している可能性について検討する。そのために、マウスやラットの腎障害モデルを作出し、病態腎臓におけるレニン産生について、in situ ハイブリダイゼーションや免疫組織化学法により解析を進める。

次年度使用額が生じた理由

当初計画通りに研究を進めることができているが、複合変異マウスの繁殖が遅れており、マウスの解析個体数が不十分である。必要数のマウスを得るためには最低3ヶ月かかることが想定され、不足分のマウスを解析するための研究期間延長と次年度使用額が発生した。したがって、次年度使用額は主に次年度前半での遺伝子発現解析試薬購入にあてる。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2018 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 2件、 査読あり 9件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件)

  • [国際共同研究] Karolinska Institute(スウェーデン)

    • 国名
      スウェーデン
    • 外国機関名
      Karolinska Institute
  • [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)

    • 国名
      シンガポール
    • 外国機関名
      National University of Singapore
  • [雑誌論文] HIF-dependent and reversible nucleosome disassembly in hypoxia-inducible gene promoters.2018

    • 著者名/発表者名
      Suzuki N, Vojnovic N, Lee KL, Yang H, Gradin K, Poellinger L.
    • 雑誌名

      Exp Cell Res

      巻: 366 ページ: 181-191

    • DOI

      10.1016/j.yexcr.2018.03.020

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Palmitate deranges erythropoietin production via transcription factor ATF4 activation of unfolded protein response2018

    • 著者名/発表者名
      Anusornvongchai Thitinun、Nangaku Masaomi、Jao Tzu-Ming、Wu Chia-Hsien、Ishimoto Yu、Maekawa Hiroshi、Tanaka Tetsuhiro、Shimizu Akira、Yamamoto Masayuki、Suzuki Norio、Sassa Ryoji、Inagi Reiko
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 94 ページ: 536~550

    • DOI

      10.1016/j.kint.2018.03.011

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] O-GlcNAcylation Signal Mediates Proteasome Inhibitor Resistance in Cancer Cells by Stabilizing NRF12018

    • 著者名/発表者名
      Sekine Hiroki、Okazaki Keito、Kato Koichiro、Alam M. Morshedul、Shima Hiroki、Katsuoka Fumiki、Tsujita Tadayuki、Suzuki Norio、Kobayashi Akira、Igarashi Kazuhiko、Yamamoto Masayuki、Motohashi Hozumi
    • 雑誌名

      Molecular and Cellular Biology

      巻: 38 ページ: 00252-18

    • DOI

      10.1128/MCB.00252-18

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Iron attenuates erythropoietin production by decreasing hypoxia-inducible transcription factor 2α concentrations in renal interstitial fibroblasts2018

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Norio、Matsuo-Tezuka Yukari、Sasaki Yusuke、Sato Koji、Miyauchi Kenichiro、Kato Koichiro、Saito Sakae、Shimonaka Yasushi、Hirata Michinori、Yamamoto Masayuki
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 94 ページ: 900~911

    • DOI

      10.1016/j.kint.2018.06.028

    • 査読あり
  • [雑誌論文] エリスロポエチンによる赤血球造血制御のメカニズム2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木教郎
    • 雑誌名

      血液フロンティア

      巻: 28 ページ: 1301-1308

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 腎障害によるエリスロポエチン産生低下の分子機構2018

    • 著者名/発表者名
      宮内健一郎, 鈴木教郎
    • 雑誌名

      腎臓内科・泌尿器科

      巻: 8 ページ: 103-107

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 腎エリスロポエチン産生細胞と腎線維化2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤浩司, 鈴木教郎
    • 雑誌名

      腎臓内科・泌尿器科

      巻: 7 ページ: 357-362

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 酸素恒常性維持における赤血球造血系の役割とその破綻による病態への影響2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木教郎
    • 雑誌名

      臨床病理

      巻: 66 ページ: 86-93

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 生体内酸素環境と赤血球造血制御系の相互作用2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木教郎
    • 雑誌名

      細胞

      巻: 50 ページ: 18-21

    • 査読あり
  • [学会発表] 腎臓エリスロポエチン産生細胞『REP細胞』の正常と病態の分子機構2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木教郎
    • 学会等名
      沖縄県腎フォーラム特別講演会
    • 招待講演
  • [学会発表] 低酸素・酸化ストレスと腎臓線維化2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木教郎
    • 学会等名
      第2回Fibrosis
    • 招待講演
  • [学会発表] 腎エリスロポエチン産生細胞『REP細胞』2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木教郎
    • 学会等名
      第10回OCU-CKD研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] Erythropoietic induction in response to systemic hypoxia through renal erythropoietin producing (REP) cells2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木教郎
    • 学会等名
      WCP2018 KYOTO Satellite Symposia
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 赤血球増殖因子エリスロポエチンの低酸素誘導的産生制御機構2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木教郎
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] Maintenance of oxygen homeostasis by erythropoietic regulation and its disorder related to diseases2018

    • 著者名/発表者名
      Koji Sato, Norio Suzuki
    • 学会等名
      Keystone Symposium on Adaptations to Hypoxia in Physiology and Disease
    • 国際学会
  • [学会発表] 腎エリスロポエチン産生細胞 「REP細胞」の細胞株樹立と腎臓線維化機構の解析2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤浩司, 平野育生, 関根弘樹, 宮内健一郎, 加藤幸一郎, 伊藤貞嘉, 山本雅之, 鈴木教郎
    • 学会等名
      日本生化学会東北支部 第84回例会・シンポジウム
  • [学会発表] 腎エリスロポエチン産生細胞 (REP細胞) 由来の細胞株は細胞自律性TGFβ発現により筋線維芽細胞の形質を有する2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤浩司, 平野育生, 関根弘樹, 宮内健一郎, 加藤幸一郎, 伊藤貞嘉, 山本雅之, 鈴木教郎
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会シンポジウム
  • [学会発表] 貧血による血圧低下と腎エリスロポエチン細胞におけるレニン産生誘導2018

    • 著者名/発表者名
      宮内健一郎, 伊藤貞嘉, 山本雅之, 鈴木教郎
    • 学会等名
      第27回腎とエリスロポエチン研究会

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公開日: 2019-12-27  

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