脂肪組織のHealthy Expansionの分子機構の解明と医学応用

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K19686
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小川 佳宏 九州大学, 医学研究院, 教授 (70291424)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• キーワード: 脂肪組織 / 異所性脂肪 / 肝臓

研究実績の概要

申請者らは既に、肥満マウスにSodium-glucose cotransporter 2（SGLT2）阻害薬を投与することにより、代償性の摂餌量増加により体重は減少しないが、脂肪細胞の肥大化を伴う精巣周囲脂肪組織重量の増加とともに肝重量の低下と脂肪肝の改善が認められることを報告し、脂肪細胞のエネルギー貯蔵力の増加が肝臓における異所性脂肪蓄積を抑制に関連する可能性を提案した。本研究では、ヒトの病態を再現する非アルコール性脂肪肝炎（NASH）マウスにSGLT2阻害薬カナグリフロジンを投与すると代償性に摂餌量が増加し、むしろ体重増加の傾向が認められるが、血糖値は低下してインスリン抵抗性は改善すること、精巣周囲脂肪組織重量の増加と脂肪細胞の肥大化が認められるが、炎症所見の増悪はなく、肝臓では新規脂肪合成酵素あるいは炎症関連遺伝子や線維化関連遺伝子の発現の減少とともに肝臓の炎症所見と線維化が抑制されることを見出した。このNASHマウスでは長期間の飼育によりほぼ全例が肝細胞癌を発症するが、1年間のSGLT2阻害薬投与により肝腫瘍数の減少と腫瘍の最大径は低下傾向が認められた。以上により、脂肪組織のHealthy Expansionに伴って肝臓異所性脂肪蓄積が抑制され、脂肪肝と炎症所見・線維化に伴うNASH肝癌の発症の遅延することが示唆された。又、SGLT2阻害薬を投与したNASHマウスより得られる精巣周囲脂肪組織では、還元型グルタチオン（GSH）の増加と酸化型グルタチオン（GSSG）の減少が認められ、脂肪組織のHealthy Expansionには脂肪組織における還元力の増加が関連する可能性が示唆された（Sci. Rep. 8: e2362, 2018）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

SGLT2阻害薬投与実験により、腎臓における尿糖排泄が起点となり、遠隔臓器である脂肪組織や肝臓において体脂肪分布を変化させるため、未知の臓器代謝ネットワークの存在が想定される。以上により、個体レベルにおける臓器代謝ネットワークの制御による脂肪組織のHealthy Expansionの制御が肥満に伴う脂肪肝やNASHあるいは肝細胞癌の治療標的になることが明らかになった。平成29年度末には本研究成果を論文発表することができ、概ね順調に研究が進展しているものと判断できる（K. Shiba et al. Canagliflozin, an SGLT2 inhibitor, attenuates the development of hepatocellular carcinoma in a mouse model of human NASH. Sci. Rep. 8: e2362, 2018）。

今後の研究の推進方策

平成29年度には、脂肪組織のHealthy Expansionでは還元型グルタチオン（GSH）の増加と酸化型グルタチオン（GSSG）の減少を見出し、脂肪組織局所において実質細胞（脂肪細胞）や間質細胞（マクロファージや線維芽細胞）の機能と形質がダイナミックに変化する可能性が示唆される。今後、脂肪組織のHealthy Expansionの分子機構の理解に向けて、脂肪組織局所の変化についてより詳細に検討したい。更に、個体レベルの恒常性維持機構である臓器連関（臓器代謝ネットワーク）の制御機構として神経因子や内分泌因子の機能的意義や相互関係を明らかにしたい。

研究成果

• [雑誌論文] Canagliflozin, an SGLT2 inhibitor, attenuates the development of hepatocellular carcinoma in a mouse model of human NASH (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Shiba, K. Tsuchiya, C. Komiya, Y. Miyachi, K. Mori, N. Shimazu, S. Yamaguchi, N. Ogasawara, M. Katoh, M. Itoh, T. Suganami, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 ページ: e2362
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19658-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 臓器代謝ネットワークからみた生活習慣病の分子機構と治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会（シンポジウム）
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器代謝ネットワークからみたSGLT2阻害薬の作用機序と「脂肪組織のHealthy Expansion」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術総会（シンポジウム）
  • 招待講演
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎（NASH）：木を診て森も診よう！ (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第38回日本消化器病学会甲信越支部教育講演会（シンポジウム）
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic Organ Network in Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: 2017 Singapore Symposium on Metabolic Diseases（シンポジウム）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生活習慣病：木を診て森も診よう！ (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第108回日本消化器病学会中国支部例会・第119回日本消化器内視鏡学会中国支部例会（特別講演）
  • 招待講演
• [備考] 九州大学大学院医学研究院病態制御内科学
  • URL: http://www.intmed3.med.kyushu-u.ac.jp/