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我々人類は基礎的な生命科学について実験用マウスモデルから非常に多くの知見を得てきたが、マウスとヒトでは遺伝学的相違、環境要因の差異、進化的な距離の遠さなどから、根本的に重大な点を見落としている可能性があるのも事実である。また近年、骨代謝学領域に限らず、マウスで研究された治療標的がヒトにおいては効果が確認できないことも多く、重要なヒト特異的遺伝子を見落としている可能性がある。破骨細胞研究においては、in vitroで分化させたマウス破骨細胞とヒト破骨細胞では明らかな形態的差異があり、その遺伝子発現制御機構は大いに異なっていることが予想されるにも関わらず、ヒト破骨細胞を用いた網羅的研究・分子細胞生物学的解析を組み合わせて重要性を確認する解析はほとんど行われてこなかった。
本年度までに、複数ロット由来のヒト破骨細胞分化過程や、骨芽細胞における遺伝子発現解析・プロファイリングを行い、これまで申請者らが蓄積してきたマウスの網羅的発現データベースとの比較検討を行い、マウスには存在せずヒト特異的に存在する因子Xを発見した。このXは液性因子で、興味深いことに、この遺伝子Xはマウスだけでなく霊長類でもヒトを含む狭鼻下目以外では開始コドンが保存されておらず、ヒトに非常に近い霊長類(チンパンジーやオランウータンなど)にのみ保存されているということがわかった。さらに、因子Xの標的分子Yはヒトでもマウスでも高い相同性を示す破骨細胞分化促進性因子であり、XはYの機能を特異的に阻害することにより破骨細胞分化を著明に抑制することを見出した。すなわち、Xはヒト破骨細胞分化を特徴づける因子である可能性が示唆された。
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