マイクロRNAモドミクスによる組織恒常性の把握と臨床応用

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K19698
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 石井 秀始 大阪大学, 医学系研究科, 特任教授(常勤) (10280736)
• 研究分担者: 今野 雅允 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (80618207) ; 小関 準 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (20616669)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• キーワード: 癌 / ゲノム / 細胞・組織 / トンネル現象 / 核酸

研究実績の概要

マイクロRNAは、機能性核酸の１つとして標的遺伝子に結合してその蛋白翻訳に関わることにより、ゲノム全体の機能を大きく左右する分子である。2001年に癌特異的なマイクロRNAが発見されて以来、マイクロRNAの「量」的な発現と疾患予後との関連性が明らかにされてきた。しかし、マイクロRNA（2,658種類）は遺伝子数（22,500）に対して9分の1を占めるのみであるので、マイクロRNAの「質」的な精緻な変化が細胞の機能に大きく影響を与えることが示唆される。私達の予備的研究の成果で、難治癌ではマイクロRNAの特定の塩基位置にメチル化修飾が付加されており、遺伝子の発現と機能の制御に大きな変化を来していることが示された。（１）マイクロRNAの一塩基レベルでの化学修飾を解読するための確立された技術は未だない。全マイクロRNA（2,671種類）のモドミクスを厳密にプロファイリングするために、相互補完的な２つの技術を応用した。①質量分析（MS）法による分子内修飾の高精度計測②トンネル電流シークエンス（TS）法による短配列のデータ蓄積（２）上記の計測技術で単細胞レベルのマイクロRNAのモドミクス解析を進めることにより、新しい視点で組織恒常性の機構を理解し把握することができる。マイクロRNAのメチル化酵素の遺伝子改変マウスを用いて膵臓の発生と癌化を研究し、ヒト疾患における体性幹細胞からの癌化におけるRNAモドミクスの役割を理解することを進めた。また手術等で得られた臨床材料を用いて組織学的に確認した。特に本年度は複数の技術を融合させることにより、マイクロRNAモドミクスによる組織恒常性の把握と臨床応用に向けて成果を取りまとめ、論文化と大学発の特許及び産学連携としての社会実装の実現に向けて取り組んでいく。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial pyruvate carrier 1 expression controls cancer EMT and radioresistance (2019)
  • 著者名/発表者名: Takaoka Yuji、Konno Masamitsu、Koseki Jun、Colvin Hugh、Asai Ayumu、Tamari Keisuke、Satoh Taroh、Mori Masaki、Doki Yuichiro、Ogawa Kazuhiko、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 1331～1339
  • DOI: 10.1111/cas.13980
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct Analysis of Incorporation of an Anticancer Drug into DNA at Single-Molecule Resolution (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohshiro Takahito、Komoto Yuuki、Konno Masamitsu、Koseki Jun、Asai Ayumu、Ishii Hideshi、Taniguchi Masateru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 3886
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40504-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of iron metabolic enzyme hepcidin expression levels with the prognosis of patients with pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiyama Reishi、Konno Masamitsu、Eguchi Hidetoshi、Asai Ayumu、Noda Takehiro、Koseki Jun、Asukai Kei、Ohashi Tomofumi、Matsushita Katsunori、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Asaoka Tadafumi、Wada Hiroshi、Kawamoto Koichi、Gotoh Kunihito、Kudo Toshihiro、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 15 ページ: 8125～8133
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8357
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Poly(ethylene glycol)-poly(lysine) block copolymer?ubenimex conjugate targets aminopeptidase N and exerts an antitumor effect in hepatocellular carcinoma stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiyama, R., Konno, M., Eguchi, H., Takemoto, H., Noda, T., Asai, A., Koseki, J., Haraguchi, N., Ueda, Y. Matsushita, K., Asukai, K., Ohashi, T., Iwagami, Y., Yamada, D., Sakai, D., Asaoka, T., Kudo, T., Kawamoto, K., Gotoh, K., Kobayashi, S., Satoh, T., Doki, Y., Nishiyama, N., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 ページ: 244～260
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0406-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell-free culture conditioned medium elicits pancreatic β cell lineage-specific epigenetic reprogramming in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Koichi、Ohashi Tomofumi、Konno Masamitsu、Nishida Naohiro、Koseki Jun、Matsui Hidetoshi、Sakai Daisuke、Kudo Toshihiro、Eguchi Hidetoshi、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 16 ページ: 3255～3259
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carbon ion beam radioresistant rodent cells are sensitized to trifluorothymidine exposure (2018)
  • 著者名/発表者名: Baek Sung Jae、Sato Katsutoshi、Nishida Naohiro、Koseki Jun、Hayashi Kazuhiko、Kawamoto Koichi、Konno Masamitsu、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ogawa Kazuhiko、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 16 ページ: 3389～3393
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Convolutional Neural Network Uses Microscopic Images to Differentiate between Mouse and Human Cell Lines and Their Radioresistant Clones (2018)
  • 著者名/発表者名: Toratani Masayasu、Konno Masamitsu、Asai Ayumu、Koseki Jun、Kawamoto Koichi、Tamari Keisuke、Li Zhihao、Sakai Daisuke、Kudo Toshihiro、Satoh Taroh、Sato Katsutoshi、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ogawa Kazuhiko、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78 ページ: 6703～6707
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0653
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polyamine flux suppresses histone lysine demethylases and enhances ID1 expression in cancer stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamari Keisuke、Konno Masamitsu、Asai Ayumu、Koseki Jun、Hayashi Kazuhiko、Kawamoto Koichi、Murai Noriyuki、Matsufuji Senya、Isohashi Fumiaki、Satoh Taroh、Goto Noriko、Tanaka Shinji、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ogawa Kazuhiko、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 4 ページ: 104
  • DOI: 10.1038/s41420-018-0117-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Semaphorin signaling via MICAL3 induces symmetric cell division to expand breast cancer stem-like cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tominaga, K., Minato, H., Murayama, T., Sasahara, A., Nishimura, T., Kiyokawa, E., Kanauchi, H., Shimizu, S., Sato, A., Nishioka, K., Tsuji, E., Yano, M., Ogawa, T., Ishii, H., Mori, M., Akashi, K., Okamoto, K., Tanabe, M., Tada, K., Tojo, A., Gotoh, N.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 ページ: 625～630
  • DOI: 10.1073/pnas.1806851116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Generation of invasion model of colorectal cancer with three-dimensional culture method. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa, K., Konno, M., Asai, A., Koseki, J., Mizushima, T., Satoh, T., Matsuzaki, M., Doki, Y., Ishii, H.
  • 学会等名: Single Cells: Technology to Biology Cell Symposia
  • 国際学会
• [学会発表] Trifluridine efficacy in cancer stem cell (2018)
  • 著者名/発表者名: 常國健太、今野雅允、小関準、浅井歩、土岐祐一郎、森正樹、石井秀始
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 新規トランスオミックス法を用いたがん幹細胞のDNAメチル化量及び転写量変化の相関解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小関準、今野雅允、浅井歩、佐藤太郎、土岐祐一郎、森正樹、石井秀始
  • 学会等名: 第６回がんと代謝研究会
• [学会発表] 糖代謝酵素のスプライシング変化による認知症発症機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今野雅允、浅井歩、田沼延公、島礼、小関準、佐藤太郎、 土岐祐一郎、森正樹、石井秀始
  • 学会等名: 第６回がんと代謝研究会
• [学会発表] CD44/CD133-Positive Colorectal Cancer Stem Cells Are Sensitive to Trifluridine (2018)
  • 著者名/発表者名: 常國健太、今野雅允、小関準、浅井歩、土岐祐一郎、森正樹、石井秀始
  • 学会等名: 第６回がんと代謝研究会
• [学会発表] 消化器がん幹細胞のエピゲノム異常の標的化と制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小関準、浅井歩、今野雅允、佐藤太郎、土岐祐一郎、辻川和丈、森正樹、石井秀始
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がんエピトランスクリプトームの解明と応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今野雅允、佐藤太郎、土岐祐一郎、森正樹、石井秀始
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 臨床からみた癌幹細胞と免疫微小環 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中真二 (座長：石井秀始）
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がんエピトランスクリプトーム研究の新展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 消化器癌の浸潤に関わる分子メカニズムの解明と治療への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 泥谷直樹 (座長：石井秀始）
  • 学会等名: 第9回 癌・炎症と抗酸化研究会