シュワン細胞を標的とした神経軸索再生戦略による末梢神経障害治療薬の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K19722
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 中川 貴之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30303845)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• キーワード: 末梢神経障害 / トランスレーショナルリサーチ / シュワン細胞 / ドラッグ・リポジショニング / 抗がん剤 / 糖尿病 / スクリーニング / ガレクチン3

研究実績の概要

末梢神経障害の治療ターゲットとしてシュワン細胞に着目し、抗がん剤によるあるいは糖尿病性の末梢神経障害におけるシュワン細胞の役割と、シュワン細胞を標的とした治療薬探索を実施した。既にシュワン細胞に対する分化誘導能を有することを見出していたホスホジエステラーゼ（PDE）阻害薬シロスタゾールあるいはタダラフィルについて、抗がん剤誘発末梢神経障害（CIPN）に対する作用を検討したところ、CIPNの各症状や所見（機械過敏応答、冷過敏応答、電流知覚閾値の低下、神経伝導速度低下、髄鞘障害等）はいずれも有意に抑制され、CIPNに対して予防効果を示すことを明らかにした。
また、京都大学が保有する約3000種類の既承認医薬品あるいは新規化合物を含む化合物ライブラリーから、MBP発現誘導能およびシュワン細胞に対する細胞傷害性を指標にスクリーニングしたところ、高いシュワン細胞分化誘導能を示し、かつ、細胞傷害性を示さない化合物を複数得ることに成功した。これら化合物のシュワン細胞に対する作用（分化誘導能、濃度依存性、細胞傷害性等）を、初代培養シュワン細胞にて確認するとともに、それら候補化合物が本来有している薬理作用との兼ね合いも考慮し、候補化合物の絞り込みを行った。多くの化合物はPDE阻害作用を有するものであったが、それ以外の候補化合物も含まれており、最終的に現時点で候補と考えている化合物を選択した。また、本研究過程で、脱分化シュワン細胞で発現が増加、培地中に遊離されるガレクチン3がマウス血中でも上昇することを見出し、さらに、ガレクチン3遺伝子欠損マウスを用いた検討から、シュワン細胞から遊離されたガレクチン3がマクロファージを誘引し、CIPN発症の原因となっていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Neurotropin inhibits neuronal activity through potentiation of sustained Kv currents in primary cultured DRG neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawai Hiroyuki、Asaoka Nozomi、Miyake Takahito、Nagayasu Kazuki、Nakagawa Takayuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 137 ページ: 313～316
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.05.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPA1 sensitization during diabetic vascular impairment contributes to cold hypersensitivity in a mouse model of painful diabetic peripheral neuropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiyama Haruka、Yano Yuichi、So Kanako、Imai Satoshi、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Nakagawa Takayuki、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 14 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1177/1744806918789812
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of mouse strain-specific spatial and temporal immune responses on the progression of neuropathic pain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Isami K, Imai S, Sukeishi A, Nagayasu K, Shirakawa H, Nakagawa T, Kaneko S
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: 74 ページ: 121-132
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2018.08.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抗がん薬による末梢神経障害の対処法と発現機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 54 ページ: 1050-1054
  • DOI: 10.14894/faruawpsj.54.11_1050
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抗がん剤による末梢神経障害の基礎と臨床 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之、今井哲司、金子周司、松原和夫
  • 雑誌名: 麻酔 巻: 67（増刊） ページ: S208-S217
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPチャネルと慢性痛 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 雑誌名: 基礎老化研究 巻: 42 ページ: 21-27
  • 査読あり
• [学会発表] タキサン系抗がん剤誘発末梢神経障害のバイオマーカー同定とドラッグ・リポジショニングによる新規治療法の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井哲司、中川貴之、松原和夫
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 抗がん剤による末梢神経障害の基礎と臨床 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之、金子周司
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第65回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] The roles of 2-ways communication between the nervous and immune systems in the progression of pain hypersensitivity caused by injury or disease of the somatosensory system (2018)
  • 著者名/発表者名: 今井哲司、中川貴之、松原和夫
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会合同年会
• [学会発表] Role of TRPA1 in ischemia/reperfusion-induced painful dysesthesia and oxaliplatin-induced cold hypersensitivity (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S, Nakagawa T
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Unveiled cold sensitivity of TRPA1 by the prolyl hydroxylation inhibition-induced sensitization to ROS in oxaliplatin-induced acute peripheral neuropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Miyake T, Nakamura S, Zhao M, So K, Shirakawa H, Mori Y, Kaneko S
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Direct impairment of Schwann cells by taxanes and platinum derivatives participates in the chemotherapy-induced peripheral neuropathy pathogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Koyanagai M, Imai S, Matsumoto M, Ogihara T, Nakazato Y, Nakagawa T, Matsubara K
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Possible involvement of macrophages in the pathogenesis of HIV-induced distal sensory neuropathic pain (2018)
  • 著者名/発表者名: Ntogwa M, Imai S, Hiraiwa R, Koyanagai M, Nakagawa T, Matsubara K
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] TRPA1 sensitization to ROS by relief from prolyl hydroxylation contributes to oxaliplatin-induced acute cold hypersensitivity (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Miyake T, Nakamura S, Zhao M, So K, Shirakawa H, Kaneko S
  • 学会等名: The 17th World Congress on Pain 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Sensitization of TRPA1 through vascular impairment is involved in (2018)
  • 著者名/発表者名: So K, Hiyama H, Yano Y, Imai S, Shirakawa H, Nakagawa T, Kaneko S
  • 学会等名: The 17th World Congress on Pain 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Possible involvement of macrophages in pathogenesis of HIV-induced distal sensory neuropathic pain in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ntogwa M, Imai S, Hiraiwa R, Koyanagi M, Nakagawa T, Matsubara K
  • 学会等名: The 17th World Congress on Pain 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Improvement of vascular impairment by tadalafil, a phosphodiesterase type 5 inhibitor, alleviates and prevents oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogihara T, Imai S, Nakagawa T, Matsubara K
  • 学会等名: The 17th World Congress on Pain 2018
  • 国際学会
• [学会発表] マクロファージに着目したHIV誘発末梢神経障害性疼痛の機序解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平岩 怜、今井哲司、Mpumelelo Ntogwa、小柳円花、佐藤夕紀、中川俊作、大村友博、米澤 淳、中川貴之、松原和夫
  • 学会等名: 第38回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
• [学会発表] しびれ発症におけるTRPA1の関与とそのメカニズム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宗可奈子、緋山 遥、鄭 有奈、矢野祐一、趙 萌、三宅崇仁、白川久志、中川貴之、松原和夫、金子周司
  • 学会等名: 第68回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [学会発表] 糖尿病性神経障害における冷過敏応答に血流障害によるTRPA1過敏化が関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 矢野佑一、緋山 遥、宗可奈子、今井哲司、永安一樹、白川久志、中川貴之、金子周司
  • 学会等名: 第134回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] がん化学療法誘発性末梢神経障害におけるシュワン細胞の役割と治療標的としての可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之、今井哲司、荻原孝史、小柳円花、松本真有奈、岩満優輝、松原和夫
  • 学会等名: 生体サバイバル戦略としての痛みの機構と意義
• [学会発表] PDE5阻害薬の末梢血流改善作用によるオキサリプラチン誘発末梢神障害の予防効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荻原孝史、林真穂、中川貴之、今井哲司、松原和夫
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] タキサン系抗がん剤誘発末梢神経障害の発症におけるシュワン細胞由来マクロファージ誘引因子の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小柳円花、今井哲司、松本真有奈、岩満優輝、荻原孝史、平岩怜、Ntogwa Mpumelelo、中川貴之、松原和夫
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [備考] 中川貴之のページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/clinical/