グリオーマのエピジェネティクス異常に対する転写スイッチ低分子化合物開発の挑戦

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K19724
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 宮本 享 京都大学, 医学研究科, 教授 (70239440)
• 研究分担者: 荒川 芳輝 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (20378649) ; 上久保 靖彦 京都大学, 医学研究科, 特定教授 (60548527)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• キーワード: グリオーマ / RUNX1 / 悪性転化 / Mesenchymal型転換 / 転写スイッチ / 低分子化合物 / コンセンサス配列 / 転写ネットワーク

研究実績の概要

本研究は、グリオーマ悪性転化に関わる転写ネットワーク異常を標的にした転写スイッチ低分子化合物の開発を目指した。グリオーマMesenchymal型転換の転写ネットワーク異常にRUNX1が関わる。転写を制御（スイッチ）する低分子化合物合成の開発に取り組み、グリオーマにおけるRUNX1転写制御複合体のコンセンサス配列結合阻害化合物の作用解析を行った。alkylating agent－conjugated pyrrole－imidazole （PI） polyamides（アルキル化剤修飾ピロール－イミダゾールポリアミド：PI－ポリアミド）によるコンセンサス配列結合阻害化合物Chb－M’は、 RUNXファミリー制御遺伝子群を包括的に人工的に抑制（スイッチオフ）が可能な。ヒト由来グリオーマ細胞株で解析した結果、Chb－M’が、複数のタイプのグリオーマ腫瘍細胞で腫瘍抑制効果を示した。腫瘍抑制効果は、主にアポトーシス誘導であった。ｍRNAアレイ、プロテインアレイ を用いて、Chb－M’投与による制御される遺伝子群を同定し、さらに、生存シグナルの阻害に至る詳細なメカニズムを明らかにした。ヒト由来グリオーマ細胞株におけるRUNX1転写制御複合体阻害化合物とコンセンサス配列結合阻害化合物が誘導するゲノム変化の解析として同定した遺伝子プロモーターのメチル化について解析を進めた。マウスグリオーマモデルにおいてのChb－M’の有効性を評価した。これらの結果、転写ネットワーク異常を標的にした転写スイッチ低分子化合物Chb－M’が、グリオーマ治療薬として有望であることが示唆されたため、臨床応用に向けて更なる計画を立案している。

研究成果

• [雑誌論文] Differential Diagnosis between Low-Grade and High-Grade Astrocytoma Using System A Amino Acid Transport PET Imaging with C-11-MeAIB: A Comparison Study with C-11-Methionine PET Imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishii Ryuichi、Higashi Tatsuya、Kagawa Shinya、Arimoto Maya、Kishibe Yoshihiko、Takahashi Masaaki、Yamada Shigeki、Saiki Masaaki、Arakawa Yoshiki、Yamauchi Hiroshi、Okuyama Chio、Hojo Masato、Munemitsu Toshihiro、Sawada Masahiro、Kobayashi Masato、Kawai Keiichi、Nagamachi Shigeki、Hirai Toshinori、Miyamoto Susumu
  • 雑誌名: Contrast Media & Molecular Imaging 巻: 2018 ページ: 1～9
  • DOI: 10.1155/2018/1292746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Surgery With Salvage Stereotactic Radiosurgery Versus Surgery With Whole-Brain Radiation Therapy in Patients With One to Four Brain Metastases (JCOG0504): A Phase III, Noninferiority, Randomized Controlled Trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Kayama Takamasa、Sato Shinya、Sakurada Kaori、Mizusawa Junki、Nishikawa Ryo、Narita Yoshitaka、Sumi Minako、Miyakita Yasuji、Kumabe Toshihiro、Sonoda Yukihiko、Arakawa Yoshiki、Miyamoto Susumu
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 巻: 36 ページ: 3282～3289
  • DOI: 10.1200/JCO.2018.78.6186
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-1/PD-L1 expression in a series of intracranial germinoma and its association with Foxp3+ and CD8+ infiltrating lymphocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Liu Bin、Arakawa Yoshiki、Yokogawa Ryuta、Tokunaga Shinya、Terada Yukinori、Murata Daiki、Matsui Yasuzumi、Fujimoto Ko-ichi、Fukui Nobuyuki、Tanji Masahiro、Mineharu Yohei、Minamiguchi Sachiko、Miyamoto Susumu
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0194594
  • 査読あり
• [学会発表] HMGA2 is a prognostic factor to induce malignant phenotype in medulloblastoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Arakawa, Bin Liu, Yukinori Terada, Yasuzumi Matsui, Etsuko Hattori, Sosuke Sumiyoshi, Nobuyuki Fukui, Masahiro Tanji, Yohei Mineharu, Susumu Miyamoto
  • 学会等名: 2018 International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology (ISPNO)
  • 国際学会