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2018 年度 実施状況報告書

内軟骨性骨形成と関節軟骨維持・再生を対象としたニュートリゲノミクス研究

研究課題

研究課題/領域番号 17K19757
研究機関岡山大学

研究代表者

滝川 正春  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (20112063)

研究分担者 青山 絵理子  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (10432650)
星島 光博  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (30736567)
久保田 聡  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (90221936)
西田 崇  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (30322233)
研究期間 (年度) 2017-06-30 – 2020-03-31
キーワード軟骨 / ニュートリゲノミクス / 糖質 / アミノ酸 / CCN2/CTGF / CCN3/Nov / メラトニン / 成長板
研究実績の概要

1)ヒト軟骨細胞様培養細胞株HCS-2/8をグルコース飢餓状態で培養するとCCN3/Novの遺伝子発現が顕著に上昇することを昨年報告したが、もう一つの軟骨代謝に重要なCCNタンパク質CCN2/CTGFはグルコース飢餓で遺伝子発現は低下した。CCN2とCCN3はお互いに遺伝子発現を負に制御することは以前に報告しており、また、CCN3の過剰発現TGマウスは内軟骨性骨形成が障害されて低成長を示したことから、グルコース飢餓状態は単に栄養状態が悪くなり栄養源が不足したから低成長になったのではなく、軟骨成長を制御するこれらの重要なCCNタンパク質の遺伝子発現を制御することによって発育障害を起こすことが示唆された。なお、グルコサミンとメチルグリオキサールのCCN2遺伝子発現に対する予備的検討では、現段階では特に影響は見られていない。
2)マウス軟骨(細胞)にメラトニン受容体MT1とMT2が存在すること、メラトニン合成酵素AANATとHIOMTが発現しメラトニンを産生することを明らかにした。また、メラトニンを軟骨細胞培養系に添加することにより、細胞増殖とCol2a1, Aggrecan, Sox9の発現が亢進したが、Col10a1は阻害された。従って、メラトニンは軟骨細胞の増殖、成熟を促進するが肥大化は阻害することが明らかとなった。なお、メラトニン合成と受容体発現に日内リズムが関連していることも明らかになった。すなわち、トリプトファン代謝物としてセロトニンだけでなくメラトニンが軟骨の成長・発育に重要であることが明らかになった。なお、軟骨細胞の分化機構を亢進させるジブチリルcAMPでHCS-2/8細胞のポリアミン合成酵素オルニチン脱炭酸酵素の遺伝子発現が亢進したが、CCN2遺伝子発現はむしろ低下したので、この点に関しては、今後さらに検討を続ける予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、三大栄養素のうち糖質代謝物としては、飢餓状態による発育障害が単に栄養源が不足するからではなく、グルコース飢餓状態における軟骨成長因子CCN2/CTGFの発現抑制、しかも相反する作用を有するCCN3/Novによる負の制御によるCCN2の発現抑制が関与するなど、糖質代謝物としての新たな追加例は例示できていないものの、グルコースのニュートリゲノミクスについて、深く掘り下げる研究成果が得られた。また、アミノ酸代謝産物としては、2例目としてトリプトファン代謝産物で、セロトニンがさらに代謝されたメラトニンについて成果をあげて、学会発表だけでなく、論文として国際誌に発表することまでできた。

今後の研究の推進方策

糖質代謝物に関してはグルコースによる、軟骨成長因子CCN2/CTGFの発現調節機構が明らかになり、アミノ酸代謝産物に関しては、新たにメラトニンが軟骨ニュートリゲノミクスの二例目となることが明らかになった。この過程で、特に後者については論文化を急いだが故に、メタボローム解析が先送りとなったが、これを遂行して新たな調節機能を有する代謝物の探索を行う。

次年度使用額が生じた理由

新たに得られたデータの論文化に時間と労力を費やす比率が高くなったため、その分、費用のかかるメタボローム解析実験(外注)がさらに次年度へと先送りになった。その結果、相応の次年度使用額が生じたが、この金額はメタボローム解析を行えば、使用し尽くしてしますことになる金額であり、次年度はその計画をしている。なお、メタボローム解析は軟骨ニュートリゲノミクスの例を予想し得る代謝物で容易に示すことが出来なかったための代替手段とするとともに、予想どおりに示し得た場合はさらに数多くの例を見出して飛躍的に研究を進展させるために計画していたものであり、最終年度になったからと行って、すでに糖質代謝物とアミノ酸代謝物の例をそれぞれ1例および2例示すことができ、しかも着実に論文化して国際誌に出版も出来た以上、決して研究の遅れを示すものではない。

  • 研究成果

    (23件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (18件) (うち国際学会 5件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Circadian production of melatonin in cartilage modifies rhythmic gene expression2019

    • 著者名/発表者名
      Fu Shanqi、Kuwahara Miho、Uchida Yoko、Kondo Sei、Hayashi Daichi、Shimomura Yuji、Takagaki Asami、Nishida Takashi、Maruyama Yusuke、Ikegame Mika、Hattori Atsuhiko、Kubota Satoshi、Hattori Takako
    • 雑誌名

      Journal of Endocrinology

      巻: 241 ページ: 161~173

    • DOI

      10.1530/JOE-19-0022

  • [雑誌論文] An early history of CCN2/CTGF research: the road to CCN2 via hcs24, ctgf, ecogenin, and regenerin2018

    • 著者名/発表者名
      Takigawa Masaharu
    • 雑誌名

      Journal of Cell Communication and Signaling

      巻: 12 ページ: 253~264

    • DOI

      10.1007/s12079-017-0414-6

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Possible reparative effect of low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS) on injured meniscus2018

    • 著者名/発表者名
      Kamatsuki Yusuke、Aoyama Eriko、Furumatsu Takayuki、Miyazawa Shinichi、Maehara Ami、Yamanaka Nobuyasu、Nishida Takashi、Kubota Satoshi、Ozaki Toshifumi、Takigawa Masaharu
    • 雑誌名

      Journal of Cell Communication and Signaling

      巻: 未定 ページ: in press

    • DOI

      10.1007/s12079-018-0496-9

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CCN2/CTGF binds the small leucine rich proteoglycan protein Tsukushi2018

    • 著者名/発表者名
      Ohta Kunimasa、Aoyama Eriko、Ahmad Shah Adil Ishtiyaq、Ito Naofumi、Anam Mohammad Badrul、Kubota Satoshi、Takigawa Masaharu
    • 雑誌名

      Journal of Cell Communication and Signaling

      巻: 13 ページ: 113~118

    • DOI

      10.1007/s12079-018-0487-x

    • 査読あり
  • [学会発表] 軟骨細胞におけるCCNファミリー遺伝子のエネルギー代謝による制御。2019

    • 著者名/発表者名
      明石 翔、西田 崇、El-Seoudi A、滝川正春、飯田征二、久保田聡
    • 学会等名
      第32回日本軟骨代謝学会
  • [学会発表] 軟骨細胞におけるAngiotensin IIの産生調節とその作用2019

    • 著者名/発表者名
      西田 崇、明石 翔、滝川正春、久保田聡
    • 学会等名
      第32回日本軟骨代謝学会
  • [学会発表] Palovarotene, the Selective Agonist for Nuclear Retinoic Acid Receptor Gamma, Inhibits Proteoglycan Production and Decreases Tumor Mass Size in Chondrosarcoma Cell Line Cells.2019

    • 著者名/発表者名
      William Shield, Yang Dan, Ashley Cellini, Masaharu Takigawa, Masahiro Iwamoto, Vincent Y Ng, Motomi Enomoto-Iwamoto
    • 学会等名
      The annual meeting of Osteopaedic Research Society
    • 国際学会
  • [学会発表] Regenerative repairing effect of low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS) on meniscus2019

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Kamatsuki, Eriko Aoyama, Takayuki Furumatsu, Shinichi Miyazawa, Ami Maehara, Takashi Nishida, Satoshi Kubota, Masaharu Takigawa, Toshifumi Ozaki
    • 学会等名
      The annual meeting of Osteopaedic Research Society
    • 国際学会
  • [学会発表] Palovarotene, the Selective Agonist for Nuclear Retinoic Acid Receptor Gamma, Inhibits Glycosaminoglycan Production and Decreases Tumor Mass Size in a Chondrosarcoma Cell Line both in vitro and in vivo.2019

    • 著者名/発表者名
      William Shield, Yang Dan, Ashley Cellini, Masaharu Takigawa, Masahiro Iwamoto, Motomi Iwamoti, Vincent Y Ng
    • 学会等名
      The 2019 American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS) Annual Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Fibroblast Growth Factor 1 (FGF-1) impinges on Chondrocyte Degradation in OA through Matrix Metalloproteinase 13 (MMP-13) and Connective Tissue Growth Factor (CCN2)2019

    • 著者名/発表者名
      El-Seoudi A, Abd El Kader T, Nishida T, Aoyama E, Eguchi T, Takigawa M, Kubota S.
    • 学会等名
      The 2018 American Society Bone and Mineral Research (ASBMR) annual meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Fibroblast Growth Factor 1 (FGF-1) impinges on Chondrocyte Degradation in OA through Matrix Metalloproteinase 13 (MMP-13) and Connective Tissue Growth Factor (CCN2).2019

    • 著者名/発表者名
      El-Seoudi, A., Abd El Kader, T., Nishida, T., Aoyama, E., Eguchi, T., Takigawa, M. and Kubota, S.
    • 学会等名
      The 2018 ASBMR Symposium: Skeletal Contributions to Joint Degeneration and Osteoarthritis
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 軟骨細胞におけるCCN3遺伝子の糖代謝を介した制御2018

    • 著者名/発表者名
      明石 翔、西田 崇、El-Seoudi A、滝川正春、飯田征二、久保田聡
    • 学会等名
      第36回日本骨代謝学会
  • [学会発表] LIPUSが半月板に与える効果。2018

    • 著者名/発表者名
      釜付祐輔、青山絵理子、古松毅之、前原亜美、山中信康、西田 崇、久保田聡、尾崎敏文、滝川正春
    • 学会等名
      第50回日本結合組織学会
  • [学会発表] 局所性Renin-Angiotensin System を介したAngiotensin IIが軟骨基質産生に与える影響。2018

    • 著者名/発表者名
      西田 崇、堀 綾花、滝川正春、久保田聡
    • 学会等名
      第36回日本骨代謝学会
  • [学会発表] 軟骨細胞におけるCCN3遺伝子の糖代謝を介した制御。2018

    • 著者名/発表者名
      明石 翔、西田 崇、Abdellatif El-Seoudi、滝川正春、飯田征二、久保田聡
    • 学会等名
      第10回日本CCNファミリー研究会
  • [学会発表] LIPUSによる半月板修復効果の検討。2018

    • 著者名/発表者名
      釜付祐輔、青山絵理子、古松毅之、前原亜美、山中信康、西田 崇、久保田聡、尾﨑敏文、滝川正春
    • 学会等名
      第10回日本CCNファミリー研究会
  • [学会発表] 軟骨細胞によるCCN2とMMP9産生に対するアンジオテンシンIIの作用。2018

    • 著者名/発表者名
      西田 崇、堀 彩花、滝川正春、久保田聡
    • 学会等名
      第10回日本CCNファミリー研究会
  • [学会発表] Catabolic Effects of FGF-1 on Chondrocytes through MMP-13 and CCN2: Possible role in Osteoarthritis.2018

    • 著者名/発表者名
      El-Seoudi A, Abd El Kader T, Nishida T, Aoyama E, Eguchi T, Takigawa M, Kubota S
    • 学会等名
      The 2018 Osteoarthritis Research Society International (0ARSI) Congress
  • [学会発表] 培養軟骨細胞においてアンジオテンシン II は CCN2 と MMP9 の産生を制御する。2018

    • 著者名/発表者名
      西田 崇、堀 彩花、滝川正春、久保田聡
    • 学会等名
      第60回歯科基礎医学会
  • [学会発表] 軟骨細胞におけるCCN3遺伝子の糖代謝を介した制御。2018

    • 著者名/発表者名
      明石 翔、西田 崇、Abdellatif El-Seoudi、滝川正春、飯田征二、久保田聡
    • 学会等名
      第91回日本生化学会
  • [学会発表] Circadian production of melatonin and its receptors in cartilage influences chondrocyte rhythmic gene expression.2018

    • 著者名/発表者名
      Shanqi Fu、桑原実穂、内田瑶子、林 大智、下村侑司、高垣安紗美、西田 崇、丸山雄介、池亀美華、服部淳彦、服部高子、久保田聡
    • 学会等名
      第91回日本生化学会
  • [学会発表] CCN2-VaSH1-SOD2 axisによる軟骨細胞終末文化における細胞死の制御。2018

    • 著者名/発表者名
      村瀬友里香、青山絵理子、鈴木康弘、佐々木朗、久保田聡、佐藤靖史、滝川正春
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [備考] 岡山大学歯学部先端領域研究センター(ARCOCS)

    • URL

      http://www.dent.okayama-u.ac.jp/arcocs/

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公開日: 2019-12-27  

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