副作用のない脂質異常症の併用薬剤の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K19766
• 研究機関: 福岡歯科大学
• 研究代表者: 平田 雅人 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 客員教授 (60136471)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2021-03-31
• キーワード: オステオカルシン / 脂肪酸ベータ酸化 / 脂質異常症 / フィブラート製剤

研究実績の概要

骨基質タンパク質の1つであるオステオカルシン(OC)は、糖代謝、脂質代謝などエネルギー代謝に有用な作用を発揮するホルモンであることが報告されている。ヒトを対象とした疫学調査より、血清中性脂肪ならびにLDL-コレステロール値とOC量には負の相関が見られるという報告もある。上記OCのさまざまな代謝調節機構の解明が進んでいるが、未だ明らかにされていない点も残されている。
培養肝細胞をOC存在下で培養した時、オルガネラ、特にミトコンドリアおよびペルオキシソーム局在性の脂肪酸β酸化系酵素に対する発現増加作用を独自に見出している。しかしながら、その効果がOC受容体であるGPRC6A依存性であるかは不明であった。そこでまず、培養肝細胞に対してsiRNA法によりGPRC6Aを発現抑制できることを確認した。続いてGPRC6A発現抑制細胞での両オルガネラのβ酸化系酵素 (MCAD :medium chain acyl-CoA dehydrogenaseおよびACOX :acyl-CoA oxidase)の発現抑制を確認した。このことから、培養肝細胞におけるOCの作用もGPRC6Aを介していることが推察され、確かにGPRC6A発現抑制細胞ではOCの効果が消失した。さらに、GPRC6A発現抑制によって両オルガネラ局在性膜タンパク(例えばTIM44:translocator of inner membrane 44および Pex14p:Peroxin14)の発現抑制に加えて、ミトコンドリア、ペルオキシソームの生合成を司るとして知られている転写因子 Peroxisome proliferator -activated receptor γ co-activator 1α (PGC1α)タンパク質量の低下も確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Adipocyte-specific GPRC6A ablation promotes diet-induced obesity by inhibiting lipolysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Mukai, S., Mizokami, A., Otani, T., Sano, T., Matsuda, M., Chishaki, S., Gao, J., Kawakubo-Yasukochi, T., Tang, R., Kanematsu, T., Takeuchi, H., Jimi, E. and Hirata, M.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100274
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100274
  • 査読あり
• [雑誌論文] NFAT5 promotes oral squamous cell carcinoma progression in hyper-osmotic environment (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto, S., Morita, H., Matsuda, M., Katakura, Y., Hirata, M. and Hashimoto, S.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 101 ページ: 38-50
  • DOI: 10.1038/s41374-020-00486-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] The roles of osteocalcin in lipid metabolism in adipose tissue and liver (2020)
  • 著者名/発表者名: Otani, T., Mizokami, A., Kawakubo-Yasukochi, T., Takeuchi, H., Inai, T. and Hirata, M.
  • 雑誌名: Advances in Biological Regulation 巻: 78 ページ: 100752
  • DOI: 10.1016/j.jbior.2020.100752
  • 査読あり
• [学会発表] 歯学研究の多様性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平田雅人
  • 学会等名: 第６２回歯科基礎医学会