薬物乱用防止を目指した薬物乱用患者とSHATI/NAT8Lの遺伝子関連解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K19801
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 新田 淳美 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (20275093)
• 研究分担者: 宇野 恭介 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (30608774) ; 池田 和隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 分野長 (60281656) ; 西澤 大輔 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80450584)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• キーワード: SHATI/NAT8L / DNAメチル化 / 覚醒剤乱用患者 / バイサルトファイト法

研究実績の概要

我々は、すでに覚醒剤を連続投与したマウスの脳組織から取り出した遺伝子（DNA）と血液から抽出したDNAの両方で、Shati/Nat8lの遺伝子のプロモーター部位のメチル化（遺伝子修飾の１つの種類）が減少していることを見出している (Uno et al Plos One,e0167959, 2016)。脳組織については、これらが、覚醒剤投与によるShati/Nat8lの発現量の増加のメカニズムの少なくとも一部は、本遺伝修飾が関連していることが示唆されている。加えて、精神疾患患者血液のDNAでもメチル化が変化していることも明らかにしている。近年、薬物乱用者も精神疾患の１つとしてとらえられるようになってきていており、治療の観点からのアプローチがなされつつある。覚醒剤依存患者の診断や予防方法を確立する方法が見出すことが本研究の目的である。しかしながら、臨床研究に協力し、血液や遺伝子の提供に同意をくださる方が、他の疾患と比較して格段に少なく、個人情報保護法や倫理的、加えて科学的な観点からも適切にサンプルを収集しているのは、我国では、東京都総合医学研究所の池田和隆博士のグループのみである。そこで、研究代表者の研究室のスタッフと大学院生が実験に必要な機器や試薬を運搬し、東京都医学総合研究所で協力研究者や研修生の手続きをとり、１カ月期間滞在の上、実験を実施した。DNAをバイサルファイト法にて、処理を行い、パイロシークエンサーで解析を行った。その結果、Shatiのプロモーター部位の特定のCpGアイランドで覚醒患者では、有意にメチル化の割合に変化があることが明確となった。今後、本研究を拡大することによって、依存性を持つ可能性の高い患者や、治療過程にある患者に対して、予防や治療効果に活用できるように対象者を増やした臨床研究に結び付けていきたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibitory effects of Shati/Nat8l overexpression in the medial prefrontal cortex on methamphetamine‐induced conditioned place preference in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Meriem Haddar, Kyosuke Uno, Katsunori Azuma, Shin‐ichi Muramatsu, Atsumi Nitta
  • 雑誌名: Addiction Biology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi.org/10.1111/adb.12749
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Shati/Nat8l knockout mice show behavioral deficits ameliorated by atomoxetine and methylphenidate (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Toriumi, Junko Tanaka, Takayoshi Mamiya, Tursun Alkam, Hyoung-Chun Kim, Atsumi Nitta, Toshitaka Nabeshima
  • 雑誌名: Behavioral Brain Research 巻: 207 ページ: 214
  • DOI: doi.org/10.1016/j.bbr.2017.11.040
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 薬物依存関連遺伝子Shati/Nat8l、Piccolo およびTMEM168の生理機能および薬物依存治療薬標的としての有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新田淳美
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会
• [学会発表] Attenuation of the formation of CPP by methamphetamine in Shati/Nat8l overexpressed mice in the prefrontal cortex (2018)
  • 著者名/発表者名: Haddar M, Uno K, Muramatsu SI, Nitta A
  • 学会等名: CINP 31th World Congress (CINP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Attenuation pharmacological effects of methamphetamine by Piccolo knockdown in the nucleus accombens in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusui Y, Uno K, Ge B, Morishita S, Miyamoto Y, Muramatsu SI, Nitta A
  • 学会等名: CINP 31th World Congress (CINP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Behavioral impairment via delay myelination development in the prefrontal cortex of SHATI/NAT8L knockout mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Nitta A, Sumi K, Noike H, Miyamoto Y, Uno K
  • 学会等名: CINP 31th World Congress (CINP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Sexual differences of cognitive impairment induced by deletion of Shati/Nat8l (2018)
  • 著者名/発表者名: Uno K, Endo K, Sumi K, Hadda Mr, Muramatsu SI, Miyamoto Y, Nitta A
  • 学会等名: CINP 31th World Congress (CINP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibitory effects of accumbal transmembrane protein 168 (TMEM168) on methamphetamine-induced place (2018)
  • 著者名/発表者名: Nitta A, Fu K, Otake K, Sumi K, Saika E, Sato N, Ueno Y, Uno K, Muramatsu SI, Miyamoto Y
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 Kyoto)
  • 国際学会
• [学会発表] Cognitive dysfunction induced by the deletion of NAA synthase Shati/NatSI in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Uno K, EndoK, Sumi K, Meriem H, Miyamoto Y, Muramatsu SI, Nitta A
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 Kyoto)
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibitory effects of Shati/Nat81 overexpression in the medial prefrontal cortex on the methamphetamine induced-CPP in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Haddar M, Uno K, Muramatsu SI, Nitta A
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 Kyoto)
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibitory effect of knockdown Piccolo on methamphetamine-induced behavioral changes via dopamine/GABA release in the nucleus accumbens of mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusui Y, Uno K, Ge B, Morishita S, Miyamoto Y, Muramatsu SI, Nitta A
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 Kyoto)
  • 国際学会
• [学会発表] Behavioral impairment associated with dysfunction of myelination by Shati/Nat8L deficit in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Noike H, Sumi K, Uno K, Tomohiro T, Hatanaka Y, Miyamoto Y, Nitta A.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 Kyoto)
  • 国際学会
• [学会発表] Vulnerability of social defeats in the overexpressed striatal SHATI/NATSL in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyanishi H, Uno K, Miyazaki T, Sodeyama K, Fuziwara T, Muramatsu SI, Miyamoto SI, Nitta A
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 Kyoto)
  • 国際学会
• [学会発表] Behavioral and neurochemical analyses in the Piccolo knockdown mice as a new animal model for schizophrenia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamatani K, Miyamoto Y, Fu K, Inagaki R, Oketani Y, Muramatsu SI, Uno K, Nitta A
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 Kyoto)
  • 国際学会
• [学会発表] Attenuation of methamphetamine-induced CPP by Shati/Nat8l overexpression in medial prefrontal cortex of mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Haddar M, Uno K, Azuma K, Muramatsu SI, Nitta A.
  • 学会等名: The Third International Symposium on Toyama-Asia-Africa Pharmaceutical Network
  • 国際学会
• [学会発表] Attenuation of methamphetamine-induced CPP by Shati/Nat8l overexpression in medial prefrontal cortex of mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamatani K, Miyamoto Y, Fu K, Inagaki R, Muramatsu SI, Uno K, Nitta A
  • 学会等名: The Third International Symposium on Toyama-Asia-Africa Pharmaceutical Network
  • 国際学会
• [学会発表] 「AAVベクターによるTMEMの過剰発現は薬物依存関連行動と不安作用を変化させる」(Effects of overexpression of TMEM-induced by AAV on the behabioral changes of the drug dependence and anxiety (2018)
  • 著者名/発表者名: 新田淳美
  • 学会等名: 第24回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] SHATI/NAT8L欠損マウスにおける脳ミエリン形成遅延による社会性能力の低下 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新田淳美、鷲見和之、野池 悠、宮本嘉明、宇野恭介
  • 学会等名: 第133回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] Requirement of postmortem brain research in the psycopharmacological study of a novel molecule, Piccolo (2018)
  • 著者名/発表者名: 新田淳美
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会合同年会 2018KOBE
  • 招待講演
• [学会発表] プレシナプス性細胞基質タンパク質Piccoloに着目した新規総合失調症モデル動物の開発 （シンポジウム２ 精神疾患の次世代医療に向けて） (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本嘉明、濱谷康平、稲垣 良、傅 柯ぜん;、村松慎一、新田淳美
  • 学会等名: 第69回日本薬理学会北部会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規薬物依存関連タンパク質TMEM168の生理機能解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤直輝、宮本嘉明、傅 柯ぜん;、大竹和弥、村松慎一、新田淳美
  • 学会等名: 第69回日本薬理学会北部会
• [学会発表] マウスへのメタンフェタミン連続投与で側坐核で発現量が増加するShati/Nat8l、PiccoloおよびTMEM168の薬物依存への影響および精神疾患との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新田淳美
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] 前頭前皮質Piccolo発現抑制マウスにおける統合失調症モデル動物開発に向けての行動薬理学及び神経化学的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱谷康平、稲垣 良、宮本嘉明、傅柯ぜん;、佐藤慶、桶谷 祐貴、村松 慎一、宇野 恭介、新田 淳美
  • 学会等名: 日本薬学北陸支部 第130回例会
• [学会発表] 前頭前皮質 Piccolo 発現抑制による統合失調症モデルマウスにおける光遺伝学・マイクロダイアリシス法を用いた神経回路解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新田淳美
  • 学会等名: 第29回マイクロダイアリシス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] マウス嗅周皮質におけるプレシナプスタンパク質Piccoloのノックダウンは認知機能障害を引き起こす Piccolo knockdown in the perirhinal cortex induces cognitive dysfunction in the new schizophrenia mice (2018)
  • 著者名/発表者名: 桶谷 祐貴、宮本 嘉明、濱谷 康平、村松 慎一、新田 淳美
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会
• [学会発表] SHATI/NAT8Lの血中DNAメチル化は未治療のうつ病患者において上昇する Increased DNA methylation of SHATI/NAT8L promotor sites in the blood from unmedicated patients with depression (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮西 肇、宇野 恭介、岩田 美奈、菊池 佑、山森 英長、安田 由華、大井 一高、橋本 亮太、住吉 太幹、新田 淳美
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会
• [学会発表] 前頭前皮質のShati/Nat8l過剰発現はメタンフェタミン誘発性の場所嗜好性を減弱する。 Methamphetamine-induced CPP inhibition by overexpression of Shati/Nat8l in the medial prefrontal cortex. (2018)
  • 著者名/発表者名: HADDAR MERIEM、宇野 恭介、東 克憲、村松 慎一、新田 淳美
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会
• [学会発表] 線条体のShati/Nat8lはうつ様症状発症の脆弱性を決定づける Vulnerability for onset of depression induced by striatal Shati/Nat8l in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: 宇野 恭介、宮西 肇、宮崎 杜夫、袖山 健吾、藤原 俊幸、村松 慎一、新田 淳美
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会
• [学会発表] マウス線条体のShati/Nat8l はうつ様症状発症に脆弱性を示す (2018)
  • 著者名/発表者名: 宇野 恭介, 宮西 肇, 宮崎 杜夫, 袖山 健吾, 藤原 俊幸, 村松 慎一, 宮本 嘉明, 新田 淳美
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [図書] Shati/Nat8l and N-acetylaspartate (NAA) have important roles in regulating nicotinic acetylcholine receptors in neuronal and psychiatric diseases in animal models and humans (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsumi Nitta, Hiroshi Noike, Kazuyuki Sumi, Hajime Miyanishi, Takuya Tanaka, Kazuya Takaoka, Miyuki Nagakura, Noriyuki Iegaki, Jin-ichiro Kaji,Yoshiaki Miyamoto, Shin-Ichi Muramatsu, Kyosuke Uno
  • 総ページ数: 191
  • 出版者: Ｓｐｒｉｎｇｅｒ
  • ISBN: 978-981-10-8487-4
• [備考] 富山大学大学院医学薬学研究部（薬学）・薬物治療学研究室ホームページ
  • URL: http://www.pha.u-toyama.ac.jp/yakuchi/top.html
• [備考] こころの病気を探求する
  • URL: http://sai-jisedai.jugem.jp/
• [備考] 富山大学 教員総覧 新田淳美
  • URL: http://evaweb.u-toyama.ac.jp/html/386_ja.html?k=%E6%96%B0%E7%94%B0