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2018 年度 実績報告書

NSAIDsによる大腸発がん予防効果におけるCOX非依存的作用機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17K19829
研究機関京都府立医科大学

研究代表者

友杉 真野 (堀中真野)  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80512037)

研究期間 (年度) 2017-06-30 – 2019-03-31
キーワードがん予防 / 大腸がん / NSAIDs
研究実績の概要

近年、NSAIDsによる大腸がん予防の可能性が多くの研究により示唆され、その主な機序はCOX-2阻害によって説明されてきた。一方で、NSAIDsの一種スリンダクの代謝体であるスリンダクスルフォンは、COX-2阻害能を有していないにもかかわらず、前がん病変である大腸ポリープの形成を抑制することが複数の臨床試験から報告されている。本研究課題では、スリンダクスルフォンの大腸がん細胞に対する直接的な分子機序を解明することによって、COX-2以外の標的分子の同定を目標としている。
以前に申請者らは、複数のスリンダクスルフォン結合タンパク質を同定している。本課題では、これら候補分子の中から、VDAC1およびVDAC2に着目した。VDACは、神経変性疾患やがんを含む細胞死制御破綻に起因することが知られている。VDACの発現抑制によって、ヒト大腸がん細胞に及ぼす影響を検証した結果、スリンダクスルフォンの大腸がん細胞への効果と同様に、有意な細胞周期停止作用が認められ、さらに細胞周期関連シグナルの変化についても同様であった。
平成30年度は、さらにスリンダクスルフォンとVDACとの結合が直接的なものであるか否かの検証を行うため、VDAC1およびVDAC2の組み換えタンパク質とスリンダクスルフォン固定化ビーズを用いた結合反応実験を行った。その結果、スリンダクスルフォンがいずれの組み換えタンパク質に対しても直接的に結合していることが明らかとなった。すなわち、スリンダクスルフォンがVDACに対し、発現抑制ではなく、直接結合を介した機能阻害を誘導している可能性が考えられた。さらに、ATP/ADP ratio assayとWestern blottingの結果より、スリンダクスルフォンが細胞内ATPの減少、およびmTORC経路の抑制を誘導しており、この事象にはVDACの機能阻害が関与していると考えられる。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Sulindac sulfone inhibits the mTORC1 pathway in colon cancer cells by directly targeting voltage-dependent anion channel 1 and 2.2018

    • 著者名/発表者名
      Aono Y, Horinaka M, Iizumi Y, Watanabe M, Taniguchi T, Yasuda S, Sakai T.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 505 ページ: 1203-1210

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.10.050.

    • 査読あり
  • [学会発表] 新規スリンダクスルホン結合タンパク質VDACによる細胞周期制御のメカニズムの解析2019

    • 著者名/発表者名
      青野裕一,堀中真野,飯泉陽介,渡邉元樹,谷口知行,安田周祐,酒井敏行.
    • 学会等名
      第18回分子予防環境医学研究会
  • [学会発表] スリンダク代謝体の大腸腺腫形成抑制作用における新規標的分子の探索と作用機序の解析2019

    • 著者名/発表者名
      青野裕一,堀中真野,飯泉陽介,渡邉元樹,谷口知行,安田周祐,酒井敏行.
    • 学会等名
      第89回日本衛生学会学術総会
  • [学会発表] 食べて防ごう! がん化学予防への挑戦!2018

    • 著者名/発表者名
      堀中真野
    • 学会等名
      おかやまバイオアクティブ研究会第53回シンポジウム
    • 招待講演

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公開日: 2019-12-27  

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