研究課題
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は肥満を基盤に単純性脂肪肝から発症し，肝硬変，肝癌へ進行する慢性肝疾患である．その発症には，脂肪酸エネルギー代謝異常による肝細胞への脂肪沈着や酸化ストレス負荷に加え，腸内細菌叢異常，内臓脂肪からの炎症シグナルなど，肝に加え全身の多様な因子が関与する．肥満を基盤とする全身病，すなわちメタボリック症候群の一表現型と認識されている．NASHの原因である肥満やメタボリック症候群には，全身の脂肪酸エネルギー代謝バランスの異常が関わっている．生体において脂肪酸はエネルギー源として好気的に代謝される（ミトコンドリアbeta酸化）．肝臓では糖新生としてエネルギーの変換が行われ，白色脂肪組織ではエネルギー源として中性脂肪の形で蓄積される．そして褐色脂肪組織は，脂肪酸beta酸化によって熱を産生しエネルギー消費を行い，全身の脂肪酸エネルギー代謝バランスを摂っている．申請者らが作製した“ストレス応答タンパクp62遺伝子欠失マウス”（p62-KO）マウスに60%高脂肪食を摂餌させると脂肪肝は高度の炎症・線維化を伴うNASHを発症した．そのメカニズムとして，p62が肝内の遊離脂肪酸（FFA）エネルギー代謝に関わり，p62遺伝子欠失マウスの肝臓では細胞内のFFAとfatty acyl-CoAの不均衡が生じている可能性が示唆された．その原因としてp62欠失によるlipophagyが関わっていることも推測されている．今後において，肝細胞特異的p62遺伝子レスキューマウスの表現型を比較解析し，脂肪酸エネルギー代謝における白色脂肪組織，褐色脂肪組織との臓器連関を解析しながら，p62とFFA，lipophagyの関連について探求していく予定である．さらに，最新の細胞外フラックスアナライザーを用いて、初代培養細胞（肝，褐色脂肪，白色脂肪）について、p62の脂肪酸酸化における機能を探索し，独自のアプローチによるNASHの発症と進展の病態解明を目指していく．
2: おおむね順調に進展している
p62が肝内の遊離脂肪酸（FFA）エネルギー代謝に関わり，p62-KOマウス肝臓では細胞内のFFAとfatty acyl-CoAの不均衡が生じている可能性を突き止めた．
肝細胞特異的p62レスキューマウスの表現型を比較解析し，脂肪酸エネルギー代謝における白色脂肪組織，褐色脂肪組織との臓器連関を解析しながら，p62とFFA，lipophagyの関連を探求していく予定である．
研究試薬の発注が遅れたこと，海外から輸入になってしまったことより，納品の時期が４月以降になってしまった．納品された研究試薬については，今年度の実験に要する．
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すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 3件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 図書 (2件)
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