| 研究課題/領域番号 |
17K19888
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
鈴木 英雄 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00400672)
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| 研究分担者 |
柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10312852)
磯辺 智範 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70383643)
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| 研究期間 (年度) |
2017-06-30 – 2020-03-31
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| キーワード | NASH / LPS / 遺伝子改変マウス / 遺伝子レスキューマウス / 腸管透過 |
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| 研究実績の概要 |
昨年度に作製したNrf2腸管特異的レスキューマウスにおいて，予想していたDKOにおける表現型の改善が認められなかったことより，今年度は本レスキューマウスの新規作製した．Nrf2遺伝子のイントロンに、LoxP配列で挟まれた転写終結シグナルおよびpolyA付加シグナル配列を挿入したノックインマウス（Nrf2KI/KI）を作製した．このマウスとの交配により，Nrf2KI/KI/p62-/-マウスを得た． 次に，全身でのp62とNrf2遺伝子二重欠損下において，組織特異的にNrf2の発現をレスキューするために，上記マウスと腸管特異的にCreリコンビナーゼを発現するVill-creマウスと交配した．これにより生まれる仔は，Creが発現する腸管でのみLoxPで挟まれた転写終結シグナルおよびpolyA付加シグナルが除去されるため，Nrf2の発現が腸管特異的にレスキューされた．現在，通常食を摂餌させた全身性DKOマウス，腸管上皮特異的Nrf2遺伝子レスキュ－マウスにおいて，各種表現型の解析を進捗させている．
これに平行して，本学で開発された低分子量ニトロキシドラジカルを中心に位置する直径40nmのpH非応答性レドックス粒子（RNPO）は，腸管内で顕著な抗炎症・抗酸化作用を発揮する．RNPを長期間経口投与し脂肪性肝炎への効果を検討した．RNP投与群では，肝脂肪化は高値のままであったが，炎症には変化がなく，線維化は有意に抑制されていた．肝組織のqPCR解析では，Tnf-alpha，Il-6，Trl4，Tlr9などの肝炎症シグナルに関わる因子，Tgf-beta1，alpha1-procollagen, alpha-Smaなどの肝線維化に関わる因子が抑制されていた．RNPの肝線維化抑止の背景には，RNPが有する抗酸化ストレス効果、また，LPSシグナリングの抑止による抗炎症効果などが推測された．
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