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2021 年度 実績報告書

骨形成誘導活性をもつ抗骨髄腫薬の開発と骨系細胞による腫瘍排他的ニッチの誘導

研究課題

研究課題/領域番号 17KK0169
研究機関岡山大学

研究代表者

寺町 順平  岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (20515986)

研究期間 (年度) 2018 – 2021
キーワード骨髄腫 / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / TAK1 / IGF1 / NEO1
研究実績の概要

多発性骨髄腫は骨破壊を来す難治性悪性腫瘍であるが、腫瘍抑制と骨病変に骨再生をもたらす治療法の開発が喫緊の臨床課題である。申請者は、腫瘍細胞と骨髄微小環境との細胞間相互作用により破骨細胞や骨芽細胞の前駆細胞である骨髄間質細胞は腫瘍細胞の増殖を促進しアポトーシスを抑制する一方、基質産生をし活性化している骨芽細胞においてはむしろ腫瘍細胞をアポトーシスへ導くことから、骨系細胞の種類・分化段階で腫瘍進展を正あるいは負に調節するという興味深い現象を見出した。また申請者は、骨髄腫の腫瘍進展と骨破壊・喪失をもたらす細胞内シグナルに関わる枢軸的な因子としてTAK1を見出し、TAK1阻害により腫瘍抑制のみならず、TAK1阻害薬は骨芽細胞分化を促進させ、破骨細胞分化を抑制することから、骨病変形成も抑制することを見出した。
そこで本研究では骨系細胞の腫瘍ニッチを形成する新たな分子の探索と、TAK1経路を標的とした新規の機序で腫瘍抑制を図りつつ、骨喪失部に骨再生と腫瘍排他的ニッチを誘導するという画期的な治療法の開発をインディアナ大学との国際共同研究で行う。
これまでのインディアナ大学医学部血液腫瘍学分野との共同研究で破骨細胞由来IGF1が骨病変形成のみならず薬剤耐性にも大きくかかわっていること、さらに、TAK1阻害により破骨細胞による薬剤耐性が抑制されることを見出した。また、新たな骨形成阻害因子であるNEO1が腫瘍細胞特異的に産生し、骨芽細胞分化を強力に抑制することを見出した。今年度は骨芽細胞による腫瘍細胞へのアポトーシス誘導の機序について研究を進め以下の結果が得られた。
1.成熟骨芽細胞と腫瘍細胞を共培養するとAMPKの活性化(リン酸化)が誘導され、アポトーシスが誘導された。2.AMPKの活性剤であるAICARは腫瘍細胞のアポトーシスを誘導した。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2022 2021 2019

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (6件)

  • [国際共同研究] インディアナ大学(米国)2019

    • 年月日
      2019-04-01 – 2019-10-31 | 2019-12-062019-12-11
    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      インディアナ大学
    • 主な海外共同研究者名
      G.D. Roodman
    • 部局
      血液・腫瘍学分野
    • 職名
      教授
  • [雑誌論文] Aberrant upregulation of the endogenous PP2A inhibitor CIP2A is vital for myeloma cell growth and survival2022

    • 著者名/発表者名
      SHIMIZU S, TERAMACHI J, HARADA T, HIASA M, TENSHIN H, ODA A, SEKI A, INOUE Y, TANIMOTO K, HIGA Y, OURA M, SOGABE K, HARA T, SUMITANI R, MARUHASHI T, YAMAGAMI H, SAWA Y, ENDO I, TSUNEYAMA K, MATSUMOTO T, TANAKA E, ABE M
    • 雑誌名

      International Journal of Myeloma

      巻: 12 ページ: 14-23

    • 査読あり
  • [雑誌論文] TGF‐β‐activated kinase‐1 inhibitor LL‐Z1640‐2 reduces joint inflammation and bone destruction in mouse models of rheumatoid arthritis by inhibiting NLRP3 inflammasome, TACE, TNF‐α and RANKL expression2022

    • 著者名/発表者名
      Tenshin H、Teramachi J、Ashtar M、Hiasa M、Inoue Y、Oda A、Tanimoto K、Shimizu S、Higa Y、Harada T、Oura M、Sogabe K、Hara T、Sumitani R、Maruhashi T、Sebe M、Tsutsumi R、Sakaue H、Endo I、Matsumoto T、Tanaka E、Abe M
    • 雑誌名

      Clinical and Translational Immunology

      巻: 11 ページ: e1371

    • DOI

      10.1002/cti2.1371

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mechanical unloading aggravates bone destruction and tumor expansion in myeloma2022

    • 著者名/発表者名
      Tanimoto Kotaro、Hiasa Masahiro、Tenshin Hirofumi、Teramachi Jumpei、Oda Asuka、Harada Takeshi、Higa Yoshiki、Sogabe Kimiko、Oura Masahiro、Sumitani Ryohei、Hara Tomoyo、Endo Itsuro、Matsumoto Toshio、Tanaka Eiji、Abe Masahiro
    • 雑誌名

      Haematologica

      巻: 107 ページ: 744-749

    • DOI

      10.3324/haematol.2021.278295

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Myeloma Bone Interaction: A Vicious Cycle via TAK1-PIM2 Signaling2021

    • 著者名/発表者名
      Harada Takeshi、Hiasa Masahiro、Teramachi Jumpei、Abe Masahiro
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 13 ページ: 4441

    • DOI

      10.3390/cancers13174441

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] TAK1阻害は骨髄腫増殖と骨破壊を惹起する細胞間コミュニケーションを改善する2021

    • 著者名/発表者名
      寺町順平、清水宗、天真寛文、原田武志、日浅雅博、小田明日香、沢禎彦、遠藤逸朗、松本俊夫、安倍正博
    • 学会等名
      第39回日本骨代謝学会学術集会
  • [学会発表] 骨髄腫細胞の生存・増殖と破骨細胞形成におけるTAK1CIP2A経路の重要な役割2021

    • 著者名/発表者名
      清水宗、寺町順平、原田武志、小田明日香、天真寛文、日浅雅博、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
    • 学会等名
      第39回日本骨代謝学会学術集会
  • [学会発表] 活性酸素種(ROS)産生による脂肪細胞分化と骨芽細胞分化の制御機構と抗肥満、骨粗鬆症薬の開発2021

    • 著者名/発表者名
      比嘉佳基、日浅雅博、天真寛文、谷本幸多郎、清水宗、寺町順平、原田武志、遠藤逸朗、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
    • 学会等名
      第39回日本骨代謝学会学術集会
  • [学会発表] 力学的除荷は骨髄腫の骨破壊と骨髄外進展を加速させる2021

    • 著者名/発表者名
      谷本幸多郎、日浅雅博、天真寛文、清水宗、比嘉佳基、寺町順平、原田武志、遠藤逸朗、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
    • 学会等名
      第39回日本骨代謝学会学術集会
  • [学会発表] TAK1 inhibition ameliorates skewed intercellular communication to elicit MM growth and bone loss2021

    • 著者名/発表者名
      寺町順平、清水宗、天真寛文、原田武志、日浅雅博、小田明日香、沢禎彦、遠藤逸朗、松本俊夫、安倍正博
    • 学会等名
      第83回日本血液学会学術集会
  • [学会発表] TAK1阻害は骨髄腫増殖と骨破壊を惹起する細胞間コミュニケーションを改善する2021

    • 著者名/発表者名
      寺町順平、沢禎彦
    • 学会等名
      第75回 日本解剖学会中国・四国支部学術集会

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公開日: 2022-12-28  

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