研究課題
多細胞生物の恒常性制御は、分子間、局所細胞間、臓器間など複数の階層における、多数のモダリティの相互関連性に基づき自己組織化される性質から複雑系生命現象の代表例の1つと考えられてきた。われわれ動物にとっては食物摂取によるエネルギー代謝の維持が生存のための最も根源的な活動であることから、栄養・エネルギー代謝の恒常性は最も基本的なシステムであり、その破綻としての肥満や痩せは、われわれにとってもっとも身近な症候である。近年、栄養代謝異常と関連する種々の臓器内分子病態や、臓器間を結ぶホルモンや自律神経系の異常が明らかとなってきたが、肥満や肥満の病態を複雑系現象として捉えシステム生物学の観点から理解しようとする取り組みは必ずしも十分ではない。視床下部は生体の恒常性調節に重要な役割を有する微小脳領域（神経核）の集合体である。本研究では、食欲やエネルギー消費の制御中枢である視床下部神経核の網羅的分子解析により、肥満におけるその機能破綻の分子実体をシステム論的に理解することを目指して研究している。これまでに、マウスへの高脂肪食負荷による視床下部弓状核、室傍核、外側核に生じる分子動態変化についてトランスクリプトーム、リピドームの方法により解析を行い、これら中枢神経系における変化を末梢代謝変化の時間軸と対照して記述した。その結果、視床下部リピドーム変化は高脂肪食負荷期間に応じて量的に変化し視床下部リポトキシシティを誘導したのに対し、トランスクリプトーム変化はサンプリングのタイムポイントに依存して質的・不連続であり、異なる機能と関連付けられる遺伝子群の発現が入れ替わり立ち替わり生じることが明らかとなった。これらの結果は、外部環境変化による内部環境の攪乱への忍容性としてのメタボローム変化と、病態のステージ特異的な生体応答と関連するトランスクリプトーム変化の違いを物語るものと解釈された。
2: おおむね順調に進展している
マウス視床下部由来の神経核微小サンプルからの高純度RNA、高純度脂質抽出のプロセスにおいて若干の遅延が生じたため、一部のwet実験が次年度に持ち越しとなってしまった。しかし、この問題の原因は平成２９年度中に明確にすることができたため、平成３０年度早期にこの点を克服して実験を進めることが可能と考えている。また網羅解析により同定した分子の発現パタンを解析するために使用する共焦点顕微鏡に故障が生じ、修理が完了するまで実験が一時的にストップした。現在は修理が完了しており、実際に実験が推進できている。
今後はまず、視床下部食欲・エネルギー代謝中枢に対し、実現可能な全ての階層のオミクス科学（たとえばフードミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、リン酸化プロテオミクス、メタボロミクス）を実施し、これらの多次元情報を相互連結可能にするべく肥満症の病期理解のための末梢代謝変化に基づく基準の軸を確立する。次にオミクスデータ間相互の関連解析を統計学的方法と、生物学的・生化学的・解剖学的方法（KEGGデータベース・LipidMaps等の生化学的情報、ニューロンの投射先に関する解剖学的知見）の両方により行い、肥満症において視床下部で時空間的に展開する現象を統合的に表現する。そして最後に肥満症における既知の代謝異常（主に末梢臓器）発症や血中代謝パラメータの変化を申請者らの肥満モデルにおいて実証し、視床下部の分子病態による基準軸に対応させてマッピングし、視床下部分子病態との関連での理解を試みる。これらにより、全身のさまざまな臓器、さまざまなサイズレベル（分子、細胞、組織）、さまざまな物質レベル（遺伝子、タンパク質、代謝産物）で進行する肥満症の病態を単一の基準軸の上で論じることができるだけでなく、それぞれ単独の解析では見えなかった、新しい制御原理や制御破綻の規則性、病態進行の自己組織化性の同定を目指す。
マウス視床下部由来の神経核微小サンプルからの高純度RNA、高純度脂質抽出のプロセスにおいて若干の遅延が生じたため、一部のwet実験が次年度に持ち越しとなってしまった。しかし、この問題の原因は平成２９年度中に明確にすることができたため、平成３０年度早期にこの点を克服して実験を進めることが可能と考えている。また網羅解析により同定した分子の発現パタンを解析するために使用する共焦点顕微鏡に故障が生じ、修理が完了するまで実験が一時的にストップした。現在は修理が完了しており、実際に実験が推進できている。これらの事情により、平成２９年度中に計画していた実験を平成３０年度に回す必要が生じ次年度使用額が発生した。
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