| 研究課題/領域番号 |
18012019
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
鎌田 徹 信州大学, 医学部, 教授 (40056304)
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| 研究分担者 |
安達 喜文 信州大学, 医学部, 助教授 (50201893)
古田 秀一 信州大学, 医学部, 助手 (80126705)
加藤 真良 信州大学, 医学部, 助手 (70402104)
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| キーワード | Nox1 / Ras / 癌 / 活性酸素 / レドックスシグナル / 大腸癌 / GATA-6 / MAPkinase |
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| 研究概要 |
本研究の目的は、ヒト多段階発癌における活性酸素(ROS)産生遺伝子Noxファミリーの機能的役割をRas発癌モデルを用いて解明し、癌診断・予防・治療の方法的基礎を築くことにある。以前の我々の研究で、RasVal12により、MAPK経路を介して、Nox1の発現が誘導・亢進し、Nox1によって産生されたROSが情報伝達分子として、Rasの癌化形質に必須であることを解明している。また大腸癌を含む種々のヒト癌細胞で、Nox1およびNox4の高発現が観察され、アポプトシスを抑えるので、ヒト癌の癌化過程においてもNox1が重要な役割を果たすことが考えられる。
本研究では、1)Nox1の下流の直接標的の同定、2)Nox1の転写機構の解明、3)メラノーマにおけるNox4の増殖制御機構に大きな進展をみた。
項目1:Ras癌細胞では、Nox1がLow Molecular Weight-Protein Tyrosine Phosphataseを酸化・不活化してRhoの活性を抑制した。その結果、ROCK-LCK-cofilinのシグナリングが阻害されアクチンストレスファイバーの形成や細胞接着能が阻害され、癌細胞特有の浸潤能を獲得することを明らかにした。Nox1が癌細胞の形態・浸潤に本質的な役割を担うことが示された(J.Biol.Chem.in press)。また、Nox1は、小胞体のレドックス蛋白であるERp72を酸化・制御し、AKTを介してEGFによるcell survivalシグナリングに寄与するという全く新しい情報伝達経路を解明した。Nox1は、この機構で癌細胞のsurvivalを維持すると考えられる(投稿中)。
項目2:Nox1の転写因子としてGATA-6を新規に同定した。大腸癌細胞でRas-MAPKシグナルに応答して、GAIA-6はMAPKによりリン酸化され活性化されることが判明した。この際、High Mobility Protein Group1(HMG1)がGATA-6の転写複合体を構成し、その転写活性を調節することを解明した(投稿準備中)。
項目3:Nox4が、細胞周期G_2→M遷移のcdc2、cdc25cをチェックポイントとして、メラノーマの増殖制御することを解明した。
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