研究課題
Rbを欠損した細胞でN-Rasの活性が亢進することの生物学的医学的レリバンスを探索するため、RbN-ras複合変異マウスの腫瘍表現型解析を行った。その結果、野生型N-ras遺伝子が、Rb欠損下垂体腫瘍では、癌遺伝子として、Rb欠損甲状腺髄様癌では、癌抑制遺伝子として作用する可能性が示唆された。本課題では、RbN-ras複合変異マウス甲状腺髄様癌由来細胞を用いて、癌抑制遺伝子としての野生型N-ras遺伝子の作用機構を明らかにすること、ヒト神経内分泌腫瘍におけるN-ras遺伝子の動態を解析することを目的とした。まず、Rbのみを欠損したマウス甲状腺に生じる良性腫瘍が種々のセネセンスマーカーを発現するのに対し、RbN-rasを同時に欠損したマウス甲状腺に生じる腫瘍(病理学的悪性腫瘍)はそれらを全く発現しないことが判った。RbN-ras同時欠損腫瘍に野生型N-rasを導入すると、病理学的良性の組織学的特徴と、種々のセネセンスマーカーの発現を観察した。この現象の分子機構を詳細に調べたところ、Rb非存在下の野生型N-rasの作用、同遺伝学的背景における野生型と発癌型(活性化型)N-rasの機能のおおきな違い、そして、RbとN-rasの遺伝学的関連のメカニズムが浮き彫りになった。特定の遺伝学的背景、特定の組織における発癌において、野生型のras遺伝子がいかなる貢献をなすかという問題に重要な洞察を与えたと考える。一方、マイクロサテライトマーカーを用いた予備的な解析は、散発性ヒト甲状腺髄様がんが、高頻度にN-ras遺伝子の欠損を有する可能性を示唆した。この知見の特異性を検討するため、また、甲状腺髄様がんを含有する神経内分泌腫瘍におけるN-ras遺伝子の動態を解析するため、東京女子医科大学内分泌外科学教室、東京大学との共同研究体制を確立した。免疫組織学的解析、RbとN-ras他関連遺伝子のアレル特異的PCR、セネセンス関連遺伝子発現とN-ras動態の関連解析等の作業が、現在進行中である.
すべて 2007 2006
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