発がんに関与する活性酸素生成型NADPHオキシダーゼ活性化の分子機構

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18012037
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 住本 英樹 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30179303)
• 研究分担者: 武谷 立 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (50335981) ; 鎌倉 幸子 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (80398081)
• キーワード: 癌 / 酵素 / シグナル伝達 / 脂質 / 蛋白質

研究概要

活性酸素は、DNA損傷を引き起こすこと等で発がんに関与すると考えられる。活性酸素のソースの1つであるNADPHオキシダーゼ(Nox:ヒトではNox1〜Nox5の5種が知られるがマウス等はNox5を欠く)は、p47^<phox>, p67^<phox>, Noxo1(p47^<phox>のホモログ),Noxa1(p67^<phox>のホモログ),p40^<phox>などのSH3ドメインをもつNox制御蛋白質や低分子量G蛋白質Racにより活性化を制御されている。私達はオキシダーゼの活性化機構を研究し、平成18年度は以下のような成果を得た。
(1)Nox1活靴を低分子量G蛋白質Racが正に制御すること、RacはNoxa1と結合することにより作用すること、またこの結合によりNoxa1の膜移行とコンフォメーション変化の両者を誘導されることが重要であること、等を明らかにした。更に、Noxo1自体が分子内結合により負に調節されていること、及びNoxo1の活性化に翻訳後修飾が関与することを示した。
(2)Nox2の活性化に関与するp40^<phox>は、N末から「PX-SH3-PB1」というドメイン構造をしている。「p40^<phox>-PXによるPI3P結合」が、PB1ドメインがPXドメインと分子内結合することによって負に調節されていること、その結果、「p40^<phox>のファゴゾーム膜への移行」も抑制されることを明らかにした。
(3)Nox3の活性化にもRacが関与することを明らかにし、特に、p67^<phox>存在下でのNox3活性化にRacが重要な役割を果たすことを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Transient receptor potential (TRP) protein 7 acts as a G protein-activated Ca^<2+> channel mediating angiotensin II-induced myocardial apoptosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Satoh, S., Tanaka, H., Ueda, Y., Oyama, J.I., Sugano, M., Sumimoto, H., Mori, Y., Makino, N.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biochem. 294 ページ: 205-215
• [雑誌論文] Interaction between the SH3 domains and C-terminal proline-rich region in NADPH oxidase organizer 1 (Noxo1). (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, A., Kami, K., Takeya, R., Sumimoto, H.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res Commun. 352 ページ: 560-565
• [雑誌論文] A regulated adaptor function of p40^<phox> : distinct p67^<phox> membrane targeting by p40^<phox> and by p47^<phox>. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ueyama, T., Tatsuno, T., Kawasaki, T., Tsujibe, S., Shirai, Y., Sumimoto, H., Leto, T.L., Saito.N.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 18 ページ: 441-454
• [雑誌論文] Full-length p40^<phox> structure suggests a basis for regulation mechanism of its membrane binding. (2007)
  • 著者名/発表者名: Honbou, K., Minakami, R., Yuzawa, S., Takeya, R., Suzuki, N.N., Kamakura, S., Sumimoto, H., Inagaki, F.
  • 雑誌名: EMBO J. 26 ページ: 1176-1186
• [雑誌論文] Nox1 redox-signaling mediates oncogenic Ras-induced disruption of stress fibers and focal adhesions by down-regulating Rho. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shinohara, M., Shang, W.H., Kubodera, M., Harada, S., Mitsushita, J., Kato, M., Miyazaki, H., Sumimoto, H., Kamata, T
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282(in press)
• [雑誌論文] Direct involvement of the small GTPase Rac in activation of the superoxide-producing NADPH oxidase Nox1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyano, K., Ueno, N., Takeya, R., Sumimoto, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 21857-21868
• [雑誌論文] Activation of the superoxide-producing phagocyte NADPH oxidase requires co-operation between the tandem SH3 domains of p47^<phox> in recognition of a polyproline type II helix and an adjacent α-helix of p22^<phox>. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nobuhisa, I., Takeya R., Ogura, K., Ueno, N., Kohda, D., Inagaki, F., Sumimoto, H.
  • 雑誌名: Biochem. J. 396 ページ: 183-192
• [雑誌論文] Regulation of superoxide-producing NADPH oxidases in nonphagocytic cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeya, R., Ueno, N., Sumimoto, H.
  • 雑誌名: Methods Enzymol. 406 ページ: 456-468
• [雑誌論文] NMR solution structure of the tandem SH3 domains of p47^<phox> complexed with a p22^<phox>-derived proline-rich peptide. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ogura, K., Nobuhisa, I., Yuzawa, S., Takeya, R., Torikai, S., Saikawa, K., Sumimoto, H., Inagaki, F.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 3660-3668
• [雑誌論文] Two forms of human Inscuteable-related protein that links Par3 to the Pins homologues LGN and AGS3. (2006)
  • 著者名/発表者名: Izaki, T., Kamakura, S., Kohjima, M., Sumimoto, H.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 341 ページ: 1001-1006
• [雑誌論文] Regulation of novel superoxide-producing NAD(P)H oxidases. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeya, R., Sumimoto, H.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. 8 ページ: 1523-1532
• [雑誌論文] Expression and function of Noxo1, an alternative splicing form of the NADPH oxidase organizer 1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeya, R., Taura M., Yamasaki, T., Naito, S., Sumimoto, H.
  • 雑誌名: FEBS J. 273 ページ: 3663-3677
• [雑誌論文] Phagocytosis-coupled activation of the superoxide-producing phagocyte oxidase, a member of the NADPH oxidase (Nox) family. (2006)
  • 著者名/発表者名: Minakami, R., Sumimoto, H.
  • 雑誌名: Int. J. Hematol. 84 ページ: 193-198
• [雑誌論文] Expression of isoforms of NADPH oxidase components in rat pancreatic islets. (2006)
  • 著者名/発表者名: Uchizono, U., Takeya, R., Iwase, M., Sasaki, N., Oku, M., Imoto, H., Iida, M., Sumimoto, H.
  • 雑誌名: Life Sci. 80 ページ: 133-139
• [雑誌論文] Crystallization and preliminary crystallographic analysis of p40^<phox>, a regulatory subunit of NADPH oxidase. (2006)
  • 著者名/発表者名: Honbou K, Yuzawa S, Suzuki NN, Fujioka Y, Sumimoto H, Inagaki F
  • 雑誌名: Acta Crystallograph Sect F Struct Biol Cryst Commun. 62 ページ: 1018-1020
• [雑誌論文] TRPC3 and TRPC6 are essential for angiotensin II-induced cardiac hypertrophy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Onohara, N., Nishida, M., Inoue, R., Kobayashi, H., Sumimoto, H., Sato, Y., Mori, Y., Nagao, T., Kurose, H.
  • 雑誌名: EMBO J. 25 ページ: 5305-5316
• [雑誌論文] Increased expression of gp91^<phox> homologues of NAD(P)H oxidase in the aortic media during chronic hypertension; involvement of the rennin-angiotensin system. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akasaki, T., Ohya Y., Kuroda, J., Eto, K., Abe, I., Sumimoto, H., Iida, M.
  • 雑誌名: Hypertens. Res. 29 ページ: 813-820
• [図書] 生体防御医学事典 (2007)
  • 著者名/発表者名: 住本 英樹(共編者・共著者)
  • 出版者: 朝倉書店(印刷中)