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2006 年度 実績報告書

Notchシグナル亢進による腫瘍化機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18013012
研究機関東京大学

研究代表者

千葉 滋  東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (60212049)

研究分担者 半下石 明  東京大学, 医学部附属病院, 助手 (20344450)
増田 茂夫  東京大学, 医学部附属病院, 医員 (10396749)
キーワード遺伝子 / 癌 / 内科 / 臨床
研究概要

本研究実施以前までの研究において我々は、ヒトT細胞性急性リンパ性白血病(T-ALL)において、成人・小児を問わず高頻度でNotch1遺伝子の活性化型変異があることを示した。Notch1は未熟T細胞での発現が高く、胸腺におけるT細胞初期分化に必須である。一方、4種類同定されているNotch遺伝子の中でNotch2は成熟B細胞での発現が高く、以前我々はNotch2が一部の成熟B細胞の形成に必須であることを示した。
そこで本研究では、Notch2の活性化型変異が成熟B細胞腫瘍の発症や進展に関与する可能性を考え、多数例の造血器腫瘍患者においてNotch2遺伝子の活性化型変異やコピー数変化の有無を解析し、Notch2遺伝子変異の疾患特異性や生物学的意義を明らかにすることを目指した。
代表的成熟B細胞リンパ腫であるびまん性大細胞性B細胞性リンパ腫(DLBCL)の8%において、Notch2遺伝子に変異を認めることを見出した。この変異により、Notch2は機能亢進を示した。さらに、Notch2変異を有するサンプルの一部では、変異をもつNotch2アレルのコピーが増加していた。これらは、Notch2変異とそのコピー数増加が、多段階クローン選択に関わることを示唆する。
さらに、Notch遺伝子変異を有する腫瘍のin vivo治療モデル実験を行い、Notchシグナル阻害剤(γセクレターゼ阻害剤)の有効性を示した。γセクレターゼ非依存性で構成的活性化型Notch導入腫瘍細胞に対する治療モデルから、γセクレターゼ阻害剤の腫瘍増殖抑制機序としては、腫瘍細胞内のNotchシグナル遮断による効果の他に、腫瘍血管新生阻害による効果が加わった結果であることが示唆された。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (7件)

  • [雑誌論文] A high incidence of late-onset neutropenia following rituximab-containing chemotherapy as a primary treatment for CD20-positive B-cell lymphoma : a single institution study.2007

    • 著者名/発表者名
      Nitta E, et al.
    • 雑誌名

      Annals of Oncology 18

      ページ: 364-369

  • [雑誌論文] CD1d expression level in tumor cells is an important determinant for antitumor immunity by natural killer T cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Haraguchi K, et al.
    • 雑誌名

      Leukemia and Lymphoma 47

      ページ: 2218-2223

  • [雑誌論文] Antineoplastic effect of a single oral dose of the novel Flt3 inhibitor KRN383 on xenografted human leukemic cells harboring Flt3-activating mutations.2006

    • 著者名/発表者名
      Nishiyama U, et al.
    • 雑誌名

      Leukemia Research 30

      ページ: 1541-1546

  • [雑誌論文] Highly efficient ex vivo expansion of human hematopoietic stem cells using Delta1-Fc chimeric protein.2006

    • 著者名/発表者名
      Suzuki T, et al.
    • 雑誌名

      Stem Cells 24

      ページ: 2456-2465

  • [雑誌論文] AML1/Runx1 rescues Notch1-null mutation-induced deficiency of para-aortic splanchnopleural hematopoiesis.2006

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa M, et al.
    • 雑誌名

      Blood 108

      ページ: 3329-3334

  • [雑誌論文] Pharmacokinetics of alemtuzumab after haploidentical HLA-mismatched hematopoietic stem cell transplantation using in vivo alemtuzumab with or without CD52-positive malignancies.2006

    • 著者名/発表者名
      Oshima K, et al.
    • 雑誌名

      American Journal of Hematology 81

      ページ: 875-879

  • [雑誌論文] Notch signaling in stem cell systems.2006

    • 著者名/発表者名
      Chiba S
    • 雑誌名

      Stem Cells 24

      ページ: 2437-2447

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公開日: 2008-05-08   更新日: 2016-04-21  

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