AML1の機能不全による造血異常と白血病発症機構の解明

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18013014
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
• 研究分担者: 河津 正人 東京大学, 医学部附属病院, 医員 (20401078)
• キーワード: 白血病 / がん幹細胞 / 転写遺伝子 / 染色体転座 / AML1

研究概要

われわれは、造血系転写因子AML1の機能欠失が造血幹細胞活性を亢進させ、白血病幹細胞の発生・維持に関与するという仮説を提唱した。これを検証する目的で、誘導的AML1欠失マウスから骨髄細胞を採取し、限界希釈法により長期骨髄再構築能を持つ造血幹細胞(LT-HSC)を定量した。移植4ヶ月後の骨髄造血再構築能を持っAML1欠失骨髄中のLT-HSCは対照の約9〜10倍と増加していた。また、フローサイトメトリーを用いた解析では、AML1欠失骨髄中にはSide population (SP)細胞・細胞周期G0などの静止期造血幹細胞が増加していることが示された。AML1をレトロウイルスを用いて骨髄細胞に過剰に発現させるとその造血再構成能が低下することも明らかになり、AML1が造血再構築可能な造血幹細胞活性を抑制することが個体レベルで明らかになった。白血病においてAML1の機能欠失変異と共存する変異であるFLT3重複変異(FLT3-ITD)をAML1欠失骨髄に導入し、AML1の機能欠失による幹細胞活性の亢進がFLT3異常と協調して白血病を発症する可能性の検証を試みたが、この組み合わせにおいては骨髄細胞の形質転換が誘導されなかった。一方、(3;21)型染色体転座で形成されるキメラ遺伝子AML1-Evi-1は骨髄細胞を形質転換することが知られている。AML1-Evi-1はEvi-1の全長を含むと同時にAML1の機能を抑制することから、AML1の機能不全がEvi-1と協調して白血病をもたらす可能性が考えられた。AML1-Evi-1からEvi-1の各ドメインを欠く欠失変異体を骨髄細胞に導入する実験では骨髄細胞を形質転換することができず、このことから、AML1-Evi-1による造腫瘍活性にはEvi-1部分のすべてのドメインが必要であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Durable remission after the administration of rituximab for EBV negative diffuse large B-cell lymphoma arising after autologous peripheral blood stem cell transplantation for angioimmunoblastic T-cell lymphoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shinohara A, Asai T, Izutsu K, Ota Y, Takeuchi K, Hangaishi A, Kanda Y, Chiba S, Motokura T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leukemia and Lymphoma 48 ページ: 418-420
• [雑誌論文] A high incidence of late-onset neutropenia following rituximab-containing chemotherapy as a primary treatment for CD20-positive B-cell lymphoma : a single institution study. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nitta E, Izutsu K, Sato T, Ohta Y, Takeuchi K, Kamijo A, Oshima K, Kanda Y, Chiba S, Motokura T, Kurokawa M
  • 雑誌名: Annals of Oncology 18 ページ: 364-349
• [雑誌論文] Early relapse of JAK2 V617F-positive chronic neutrophilic leukemia with central nervous system infiltration after unrelated bone marrow transplantation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kako S, Kanda Y, Sato T, Goyama S, Noda N, Shoda E, Oshima K, Inoue M, Izutsu K, Watanabe T, Motokura T, Chiba S, Fukayama M, Kurokawa M
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 82 ページ: 386-390
• [雑誌論文] AML1/Runx1 as a versatile regulator of hematopoiesis : regulation of its function and a role in adult hematopoiesis (2006)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa M.
  • 雑誌名: Journal of Hematology 84 ページ: 136-142
• [雑誌論文] AML1/Runx1 rescues Notchl-Null mutation-induced deficiency of para-aortic splanchnopleural hematopoiesis of para-aortic splanchnopleural hematopoiesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Ichikawa M, Kumano K, Coyama S, Kawazu M, Asai T, Ogawa S, Kurokawa M, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood 15 ページ: 3329-3334
• [雑誌論文] Regression of the tumor after withdrawal of cyclosporine in relapsed extranodal natural killer/T cell lymphoma following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
  • 著者名/発表者名: Kako S, Izutsu K, Arai T, Yokoyama Y, Oshima K, Sato H, Asai T, Watanabe T, Hangaishi A, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, Kurokawa M
  • 雑誌名: American Journal of Hematology (in press)