酸化的ストレスによる細胞死と消化管がん抑制機構におけるMUTYHの働き

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18013038
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
• 研究分担者: 中津 可道 九州大学, 大学院医学研究院, 助教授 (00207820)
• キーワード: 酸化ストレス / 8-オキソグアニン / 大腸腺腫症 / 発がん抑制 / 細胞死 / 核ゲノム / ミトコンドリアゲノム

研究概要

DNAやヌクレオチドが活性酸素に曝されると、8-oxoGなどの突然変異原性の高い酸化塩基が生じる。8-oxoGは、主にG:CからT:Aへのトランスバージョン変異を誘発する。ヒト細胞ではMTH1が酸化ヌクレオチドを分解し、OGG1がDNA中の8-oxoGを除去修復する。MUTYHは8-oxoGに誤って対合したアデニンを除去修復する。3つの遺伝子の中では唯一MUTYH遺伝子の変異が常染色体劣性遺伝性の大腸腺腫症の原因となることが報告されている。
我々はOGG1欠損細胞株に核型およびミトコンドリア型のヒトOGG1の一方,あるいは両方を発現させることにより、酸化ストレス負荷後に核あるいはミトコンドリアゲノムの一方のみに8-oxoGが選択的に蓄積する系を確立した。核ゲノムに8-oxoGが蓄積するとポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼに依存したApoptosis-inducing factorの核移行を伴う細胞死が誘発された。一方、ミトコンドリアゲノムに8-oxoGが蓄積するとミトコンドリア機能異常、ATPの枯渇、ミトコンドリアCaイオンの流出、カルパイン活性化を伴い細胞死が誘発された。いずれの場合も8-oxoGの蓄積したゲノムにおけるDNA鎖切断の蓄積を認めたが、MUTYHのノックダウンによリDNA鎖切断とともに細胞死が顕著に抑制された。それぞれのゲノムDNAの複製により8-oxoGの相手にアデニンが挿入されて生じた8-oxoG:A対合からMUTYHがアデニンを除去する際生じるDNA鎖切断の蓄積が、細胞死誘導のシグナルとなることが明らかになった。
MUTYHの欠損は、酸化ストレス下で8-oxoGをゲノムに蓄積したがん性幹細胞の生存を保障することにより、8-oxoGによる癌原遺伝子や癌抑制遺伝子の変異を著しく促進し、結果として発がん頻度を著しく上昇させると結論された。

研究成果

• [雑誌論文] RNA Polymerase II bypasses 8-oxoguanine in the presence of transcription elongation factor TFIIS. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka, I., Suzuki, K., Ito, S., Hayashida, M., Seah, J., Kwei, M., Ikegami, T., Handa, H., Nakabeppu, Y., Tanaka, K
  • 雑誌名: DNA Repair (印刷中)
• [雑誌論文] Accumulation of 8-oxo-deoxyguanosine in Cardiovascular Tissues with the Development of Hypertension. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo, T., Ohya, Y., Nakamura, Y., Kansui, Y., Furuichi, M., Matsumura, K., Fujii, K., Iida, M., Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: DNA Repair (印刷中)
• [雑誌論文] Significance of error-avoiding mechanisms for oxidative DNA damage in carcinogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki, T., Nakatsu, Y., Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. (印刷中)
• [雑誌論文] Induction of apoptosis and cellular senescence in mice lacking transcription elongation factor, Elongin A. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyata, K., Yasukawa, T., Fukuda, M., Takeuchi, T., Yamazaki, K., Sakumi, K., Tamamori-Adachi, M., Ohnishi, Y., Ohtsuki, Y., Nakabeppu, Y., Kitajima, S., Onishi, S., Aso, T.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 14・4 ページ: 716-726
• [雑誌論文] Recognition of Nucleotide Analogs Containing the 7,8-Dihydro-8-oxo Structure by the Human MTH1 Protein. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamiya, H., Cadena-Amaro, C., Dugue, L., Yakushiji, H., Minakawa, N., Matsuda, A., Pochet, S., Nakabeppu, Y., Harashima, H.
  • 雑誌名: J. Biochem. 140・6 ページ: 843-849
• [雑誌論文] Crystallization and preliminary X-ray analysis of human MTH1 complexed with two oxidized nucleotides, 8-oxo-dGMP and 2-oxo-dATP. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T., Kitaguchi, Y., Miyazawa, M., Kamiya, H., Toma, S., Ikemizu, S., Shirakawa, M., Nakabeppu, Y., Yamagata, Y.
  • 雑誌名: Acta Crystallograph. Sect. F. Struct. Biol. Cryst. Commun. 62・12 ページ: 1283-1285
• [雑誌論文] Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism modifies the smoking-cancer association : the Hisayama Study. (2006)
  • 著者名/発表者名: Arima, H., Kiyohara, Y., Tanizaki, Y., Nakabeppu, Y., Kubo, M., Kato, I., Sueishi, K., Tsuneyoshi, M., Fujishima, M., Iida, M.
  • 雑誌名: Eur. J. Cancer Prev. 15・3 ページ: 196-201
• [雑誌論文] A genome-wide distribution of 8-oxoguanine correlates with the preferred regions for recombination and single nucleotide polymorphism in the human genome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohno, M., Miura, T., Furuichi, M., Tominaga, Y., Tsuchimoto, D., Sakumi, K., Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: Genome Res. 16・5 ページ: 567-575
• [雑誌論文] Neonatal Ventral Hippocampal Lesions Produce an Elevation of ΔFosB-like Protein(s) In the Rodent Neocortex. (2006)
  • 著者名/発表者名: Powell, K.J., Binder, T.L., Hori, S., Nakabeppu, Y., R., D., Weinberger, Lipska, B.K., Robertson, G.S.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 31・4 ページ: 700-711
• [雑誌論文] MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, protects the dopamine neurons from oxidative damage in nucleic acids caused by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, H., Kajitani, K., Dan, Y., Furuichi, M., Ohno, M., Sakumi, K., Kang, D., Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 13・4 ページ: 551-563
• [雑誌論文] Mutagenesis and carcinogenesis caused by the oxidation of nucleic acids. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu, Y., Sakumi, K., Sakamoto, K., Tsuchimoto, D., Tsuzuki, T., Nakatsu, Y.
  • 雑誌名: Biol. Chem. 387・4 ページ: 373-379
• [雑誌論文] The human HYMAI/PLAGL1 differentially methylated region acts as an imprint control region in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Arima, T., Yamasaki, K., John, R.M., Kato, K., Sakumi, K., Nakabeppu, Y., Wake, N., Kono, T.
  • 雑誌名: Genomics 88・5 ページ: 650-658
• [雑誌論文] Galectin-1 is essential in tumor angiogenesis and is a target for antiangiogenesis therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Thijssen, V.L., Postel, R., Brandwijk, R.J., Dings, R.P., Nesmelova, I., Satijn, S., Verhofstad, N., Nakabeppu, Y., Baum, L.G., Bakkers, J., Mayo, K.H., Poirier, F., Griffioen, A.W.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 103・43 ページ: 15975-15980
• [雑誌論文] Contrasting genome-wide distribution of 8-hydroxyguanine and acrolein-modified adenine during oxidative stress-induced renal carcinogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akatsuka, S., Aung, T.T., Dutta, K.K., Jiang, L., Lee, W.H., Liu, Y.T., Onuki, J., Shirase, T., Yamasaki, K., Ochi, H., Naito, Y., Yoshikawa, T., Kasai, H., Tominaga, Y., Sakumi, K., Nakabeppu, Y., Kawai, Y., Uchida, K., Yamasaki, A., Tsuruyama, T., Yamada, Y., Toyokuni, S.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 169・4 ページ: 1328-1342
• [雑誌論文] Up-regulation of hMUTYH, a DNA repair enzyme, in the mitochondria of substantia nigra in Parkinson's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Arai, T., Fukae, J., Hatano, T., Kubo, S., Ohtsubo, T., Nakabeppu, Y., Mori, H., Mizuno, Y., Hattori, N.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 112・2 ページ: 139-145
• [雑誌論文] The GT to GC single nucleotide polymorphism at the beginning of an alternative exon 2C of human MTH1 gene confers an amino terminal extension that functions as a mitochondrial targeting signal. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sakai, Y., Oda, H., Yoshimura, D., Furuichi, M., Kang, D., Iwai, S., Hara, T., Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: J. Mol. Med. 84・8 ページ: 660-670
• [雑誌論文] MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, prevents the cytotoxicity and neurotoxicity of oxidized purine nucleotides. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu, Y., Kajitani, K., Sakamoto, K., Yamaguchi, H., Tsuchimoto, D.
  • 雑誌名: DNA Repair 5・7 ページ: 761-772
• [図書] Prevention of the mutagenecity and cytotoxicity of oxidized purine nucleotides, In Oxidative Damage to Nucleic Acids (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu, Y., Behmanesh, M., Yamaguchi, H., Yoshimura, D., Sakumi, K
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: Landes Bioscience/Eurekah, Georgetown, TX. USA
• [図書] DNA Replication and Transcription. (From Molecular Details to Analysis and Techniques)(In : Meyers RA, editor. Genomics and Genetics) (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu Y, Maki H, Sekiguchi. M
  • 総ページ数: 27
  • 出版者: Wiley-VCH Verlag GmbH ＆ Co., Weinheim, Germany