研究課題
小胞体ストレスによって発現誘導され、小胞体ストレス誘導性のアポトーシスを調節する分子として申請者らが見出したpseudokinase TRB3はある種の腫瘍で高発現していることが知られている。そこで、がん細胞でのTRB3の機能、特に今回細胞周期に対する効果を中心に検討した。まず、TRB3のDrosophilaのorthologであるTribblesが細胞周期の正の制御ホスファターゼString/CDC25の分解を促進し、M期への進行を制御することが報告されていることから、ヒトのCDC25Aを用いてその安定性を調べたところ、TRB3共存下でその発現が低下することがわかった。またその効果はプロテアソームの阻害剤であるMG132で阻害されたことから、おそらくTRB3はCDC25Aの分解を促進していることが明らかとなった。また、二つの分子は細胞内で結合することもわかった。G1期に同調したHeLa細胞を用いて細胞周期に伴うTRB3の変化を見たところ、G1からS期にかけては発現量が低いがM期で一時的に発現が上昇することが示された。一方、doxorubicinなどのDNA傷害性の抗癌剤で処理するによってもCDC25Aの発現は低下するが、この場合、TRB3の過剰発現によりその発現は逆に回復することが明らかとなった。また、doxorubicin処理によって内因性のTRB3の発現は低下することもわかった。以上のことから、通常TRB3はCDC25Aタンパクの発現量を負に制御することにより細胞周期をM期からG1期への移行を補助している可能性が考えられる。一方、DNA傷害時に本来発現が低下するべきTRB3が何らかの理由で発現が高く維持されていると、CDC25Aの発現低下が抑制され、異常な状態のまま細胞周期は進行し、がん化へと導いている可能性が示唆された。
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