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3-phosphoinositide dependent protein kinase-1(PDK1)はAkt等の基質をリン酸化し、細胞の生存・増殖を促進している。PDK1自身および下流分子ががんで過剰発現または活性化していることから、PDK 1はがん治療の分子標的として注目を集めている。しかしPDK1の活性制御機構については未知の部分が多い。そこで研究代表者は、大腸菌を用いたtwo-hybrid screening法によりPDK1結合タンパク質を探索し、幾つかの結合分子を見出した。これら結合分子の発現を減少させるsiRNAをデザインして細胞内に導入した結果、一つの結合分子のsiRNA導入により、PDK1依存的なAktリン酸化が減少することを見いだした。逆にこの分子の過剰発現は、PDK1依存的なAktリン酸化を促進した。この機能未知な分子は、過剰発現系だけでなく、内在性タンパク質同士でも結合することが確認された。この分子の発現をsiRNAにより抑制すると、 EGF刺激時に起こるPDK1依存的なAktのリン酸化が強く抑制されること、それに加えてこのリン酸化抑制は特に細胞の核内におきていることも見出した。この結合分子は主に核に局在しているため、Aktリン酸化抑制が核内で特に強く認められた可能性が示唆された。さらにこの結合分子の発現抑制に伴い、がん細胞のアポトーシス誘導・化学療法剤に対する感受性増大が認められた。以上の結果から、この結合分子は、核におけるPDK1/Akt経路を正に制御することで細胞の生存・増殖を促していることが示唆された。
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