研究課題
本研究は、ウイルスゲノムを遺伝子工学的に改変して、癌細胞で選択的に複製する増殖型単純ヘルペスウイルスI型(HSV-1)ベクターに直接免疫刺激遺伝子を挿入し、ウイルス複製に伴う直接的な殺細胞効果に加え強力な抗腫瘍免疫作用を有する新治療ベクターの研究開発を目的とした。三重欠失変異を有する増殖型HSV-1(T-01)のICP6遺伝子欠失部位に、任意の治療遺伝子を組み込むことのできるHSV-1ベクター作製系(BACシステム)を利用した。HSV-1に感受性の高いA/Jマウスと、同系で低免疫原性のNeuro2a神経芽腫細胞を用いて評価を行った。マウスIL-12遺伝子を挿入したT-mfIL12は、両側皮下腫瘍モデルにおける片側腫瘍内投与で、両側いずれの腫瘍に対してもT-01に比べ有意に高い抗腫瘍効果を示した。遠隔腫瘍に対するT-mfIL12の効果はTリンパ球の免疫反応を介することが判明した。更にマウスIL-23を、IRESを用いて2つのサブユニットを発現させたT-mIL23iresと、single chainとして発現させたT-mIL23scを作製した。In vitroではいずれもT-01と同等のウイルス複製能を示したが、T-mIL23scはT-mIL23iresに比べ約100倍高いIL-23発現量を示した。皮下腫瘍モデルにおける腫瘍内投与では、T-mIL23iresとT-mIL23scはいずれもT-01に比べ有意に高い抗腫瘍効果を示したが、低用量ではT-mIL23scの方がT-mIL23iresに比べより高い効果を呈した。両側皮下腫瘍モデルにおける片側投与で、T-mfIL12とT-mIL23scを併用すると、両側いずれの腫瘍に対しても、それぞれの単独投与に比べ有意に高い治療効果を示した。種々の抗腫瘍免疫賦活活性を有する癌特異的複製型HSV-1の効果的な使用により、低用量で高い治療効果を出せることが示された。
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