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TNF receptor associated factor 6(TRAF6)は細胞表面レセプターからのシグナルを細胞内で伝達し、NF-kBやAP-1などの転写因子を活性化する分子である。TRAF6は樹状細胞の活性化に必要なToll様レセプターやCD40によるNF-kBやMAPKの活性化に必須であると伴に胸腺依存的な自己免疫寛容の誘導、制御性T細胞の分化あるいは生存に関与している。本研究は、TRAF6によるシグナル伝達メカニズムの情報を基に、TRAF6依存的な細胞内シグナル伝達を人為的に制御することで癌免疫療法を強化することを目的としている。本年度は樹状細胞の活性化を目的として、TRAF6を人工的に活性化するシステムを開発した。TRAF6のアミノ末端側領域を2量体形成可能なタンパク質であるGyrase Bに融合させたキメラタンパク質を発現する遺伝子を構築し、NF-kBの活性化能をIkBaのリン酸化を指標として確認した。さらにこの遺伝子を樹状細胞に効率的に導入するためにレンチウイルスベクターに組み入れた。現在、このキメラタンパク質による樹状細胞活性化能について検討中である。一方、制御性T細胞産生におけるTRAF6の役割を調べるために、TRAF6欠損造血幹細胞移植キメラマウスおよびTRAF6欠損胸腺ストローマ移植マウスを作製し、制御性T細胞の産生を検討した。その結果TRAF6は胸腺のストローマ細胞と造血幹細胞由来の細胞の両者で機能することが判明した。胸腺ストローマでは癌関連抗原が異所的に発現していることが知られており、TRAF6は癌関連抗原に特異的な制御性T細胞の産生を制御している可能性が示唆される。現在、胸腺ストローマ細胞でのTRAF6の欠損が癌に対する免疫監視を強化しているかどうか検討中である。
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