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2007 年度 実績報告書

PI3K経路を標的としたがん免疫制御

研究課題

研究課題/領域番号 18015046
研究機関関西医科大学

研究代表者

松田 達志  関西医科大学, 医学部, 准教授 (00286444)

キーワード樹状細胞 / Th1反応 / IL-10 / mTOR
研究概要

PI3K欠損マウスは個体レベルでTh1反応が昂進している。現在までの解析から、PI3K欠損マウス由来の樹状細胞がTh1誘導因子であるIL-12を多量に生産する事、ならびに、PI3K欠損マウス由来T細胞において、好塩基球の活性化を介してTh2反応を誘導する事の知られるIL-3の生産が著しく低下している事が明らかとなっている。本研究では、樹状細胞とT細胞の両者の機能に焦点を絞り、PI3K欠損マウスの示すTh1反応昂進の分子機構の解明を目指す。
本年度は、免疫系活性化の鍵を握る樹状細胞の解析において進展が見られた。すなわち、PI3K経路の下流で機能する各種の分子群のうち、mTORならびにGSK3βがIL-12の遺伝子発現の制御に関与する事が明らかとなった。活性化したmTORは、IL-12の生産を負に制御するIL-10の生産を誘導する事で、間接的にIL-12の遺伝子発現を負に制御していた。実際、mTORの特異的阻害剤であるrapamycinで樹状細胞を処理するとIL-10の発現低下とそれにともなうIL-12生産の増強が確認された。一方、PI3K経路の活性化にともない不活性化されるGSK3βに関しては、その活性を阻害剤で抑制する事で、PI3K経路の活性化と同じ表現系が認められるか否かの検証を行った。結果は予想通りであり、GSIK3βの活性を抑制することで、IL-12の遺伝子発現が著しく抑制される事が明らかとなった。GSK3βの活性抑制の効果はIL-10-KOマウス由来樹状細胞でも観察されたことから、mTORとは異なり、GSK3βは直接IL-12の遺伝子発現を抑制しうることが明らかとなった。以上のデータから、樹状細胞においてPI3K経路は、mTORの活性化とGSK3βの不活性化という、少なくともの二つの異なる経路を介してIL-12の遺伝子発現を負に制御している事が示唆された。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2008

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件)

  • [雑誌論文] ERK5 is involved in TCR-induced apoptosis through the modification of Nur77.2008

    • 著者名/発表者名
      Yasushi Fujii, et. al.
    • 雑誌名

      Genes to Cells 13

      ページ: 411-419

    • 査読あり
  • [雑誌論文] mTOR and GSK3 differentially regulate LPS-induced IL-12 production in dendritic cells.2008

    • 著者名/発表者名
      Masashi Ohtani, et. al.
    • 雑誌名

      Blood (In press)

    • 査読あり

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公開日: 2010-02-04   更新日: 2016-04-21  

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