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テロメアは染色体末端の安定化に必要であり、いわゆる末端複製問題によるテロメアの短縮はがん抑制機構の一翼を担う。テロメラーゼの活性化は末端複製問題を解消し、がん細胞の無限増殖に寄与する。テロメラーゼ阻害剤は、がん細胞のテロメアを短縮させ、細胞老化・細胞死を誘導することから、新たながん分子標的薬剤として期待される。最近、テロメラーゼ遺伝子のノックダウンによる急性細胞増殖抑制効果が報告され、テロメア短縮に依存しない新たな制がん機序の存在も示唆されている。我々は、1)がん細胞におけるテロメア動態とテロメラーゼ阻害剤感受性の関連性およびテロメラーゼ阻害剤が惹起する細胞内応答を明らかにすること、2)動物レベルで効果的なテロメア分子標的治療モデルを構築することを目的とし、本研究を実施した。今年度の成果を以下に記す。
1.様々な臓器由来のヒトがん細胞パネル39系につき、テロメア長・テロメア関連因子群の発現・活性等を定量し、データペース化した。同パネルを用い、我々が開発したテロメラーゼ阻害剤MST-312の急性細胞増殖抑制効果を検討したとこる、テロメアが短い細胞株ほど効果が顕著に現れる傾向が見られた。テロメアが短くMST-312に高感受性を示した細胞株では、薬剤処理とともにDNA損傷応答が惹起され、アポトーシスが誘導された。
2.ヌードマウスの皮下に様々なヒトがん細胞株を移植し、その腫瘍増殖に対するMST-312の尾静脈内投与の効果を検討した。細胞レベルの結果同様、標的細胞のテロメアが短い場合に顕著な制がん効果が観察された。MST-312は経ロ投与でもマウス体重を減少させることなく制がん効果を示した。
今後は、MST-312によるDNA損傷応答の分子機構と薬剤感受性への寄与、siRNAによる阻害アブローチ、in vivo制がん効果のproof-of-conceptに焦点を当て、研究を進める。
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