ダイナミンスーパーファミリー遺伝子群による認知機能の維持機構

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18019023
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 紙野 晃人 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (40307955)
• キーワード: アルツハイマー病 / 発症感受性遺伝子 / ケースコントロール研究 / ダイナミン2 / シナプズ / 膜小胞 / ダイナミン1 / ダイナミン3

研究概要

ダイナミン(Dynamin)スーパーファミリーはDynamin1、2、3(DNM1、DNM2、DNM3)、およびANM1L伊伝氏をClassicalなタイプとする、遺伝子ファミリーである。その機能は小胞や膜の切断や融合に関与するタンパクである。我々は、第12染色体短腕の発症感受性遺伝子の探索にて、DNM1L遺伝子にリスク効果を検出した。DNM1L遺伝子はミトコンドリア膜に局在するタンパクで、膜融合や切断に関与する。一方、DNM1遺伝子とアルツハイマー病との関係はこれまでにも生化学的に指摘されており、βアミロイドの局在および産生と関係する。そこで、高齢者発症型アルツハイマー病患者および非認知症健常対照を対象として、ケースコントロール研究を行なった。患者群および対照群は各々年齢および性をマッチした約430例とした。DNA多型はSNPを使用し、定量PCRによるゲノタイピングをおこなった。その結果、DNM2遺伝子およびDNM1遺伝子に発症リスク効果が検出され、そのオッズ比は約2倍であった。一方、DNM3遺伝子では欧米人に弱い発症リスク効果が検出された。アルツハイマー脳での発現レベルを調べると、DNM2mRNA量が減少しており、DNM2の発現低下がアルツハイマー病でみられることが確認された。一方、DNM2遺伝子発現ベクター、およびsilencingRNAによる細胞発現実験では、βアミロイド産生との関係がみられたが、その効果は弱いものであった。さらに、軽度認知機能障害の患者を対象として、DNM2遺伝子アレルとの関係を検討したが、日常生活動作あるいは認知機能と発症年齢などとの有意な相関はみられなかった。Charcot-Marie-Tooth病とDNM2遺伝子欠損との関係が報告されているが、アルツハイマー病におけるDNM2遺伝子機能低下との関係はシナプス機能保持と関係すると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between β amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Nuripa A, Kida T, Kazui H, Hashimoto R, Tanaka T, Kudo T, Yamagata H, Tabara Y, Miki T, Akatsu H, Kosaka K, Funakoshi E, Nishitomi K, Sakaguchi G, Kato A, Hattori H, Uema T, Takeda M.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 16 ページ: 15-23
• [雑誌論文] Albumin gene encoding free fatty acid andβ-amyloid transporter is genetically associated with Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Akatsu H, Uema T, Kobayashi T, Hattori H, Nuripa A, Nessa B, Kudo T, Yamagata H, miki T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neuroscience 60 ページ: S34-S39
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neuroscience 60 ページ: S27-S33
• [雑誌論文] Variations in the BDNF gene in autopsy-confirmed Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies in Japan. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akatsu H, Yamagata H, Kawamata J, Kamino K, Takeda M, Yamamoto T, Miki T, Tooyama I, Shimohama S, Kosaka K, Okada H.
  • 雑誌名: Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 22 ページ: 216-222
• [雑誌論文] A novel alternative splice variant of nicastrin and its implication in Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mitsuda N, Yamagata HD, Zhong W, Aoto M, Akatsu H, Uekawa N, Kamino K, Taguchi K, Yamamoto T, Maruyama M, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T.
  • 雑誌名: Life Sciences 78 ページ: 2444-2448
• [雑誌論文] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochemistry 45 ページ: 4907-4914
• [雑誌論文] Aβ induces endoplasmic reticulum stress causing possible proteasome impairment via the encoplasmic reticulum-associated degradation pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanayama D, Kudo T, Kimura R, Tabuchi N, Fukumori A, Morihara T, Tagami S, Tanii H, Okochi M, Kamino K, Tanaka T, Imaizumi K, Tabira T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 6 ページ: 100-106
• [雑誌論文] Inhibition of endocytosis activates alternative degradation pathway of beta APP in cultured cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Jiang J, Tanii H, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Ito N, Tagami S, Okochi M, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 6 ページ: 107-113
• [雑誌論文] アルツハイマー病のゲノム解析 (2006)
  • 著者名/発表者名: 紙野晃人, 武田雅俊
  • 雑誌名: 脳と精神の医学(日本生物学的精神医学会) 17 ページ: 127-132
• [雑誌論文] 高齢者の遺伝カウンセリングとサイコエデュケーション (2006)
  • 著者名/発表者名: 紙野晃人, 武田雅俊
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 17 ページ: 283-287