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NMDA受容体は、学習、記憶、認知などを司る分子のひとつとして、重要な役割を負っていると同時に、それと関連して、統合失調症を含むいくつかの精神疾患や情緒の障害に関与していると考えられている。
NMDA受容体は、高いカルシウムイオン透過性と、細胞外のマグネシウムイオン灘によるイオン透過性のブロックという特徴を持つイオンチャンネルとして知られ、この性質が、LTPの誘導を担うと考えられている。その機能の主軸をなすのがTransmembrane2(TM2)に存在するアスパラギン残基(N595 in NR2A)である。このアミノ酸に変異を導入するとマグネシウムブロックがかからなくなることが報告されている。
今回我々は、Cre-loxP recombination systemとスプライシングの制御システムを適用して、部位特異的に遺伝子変異を導入する新しい方法を開発し、上述のNR2AのN595の部位に一アミノ酸置換(N595Q)を導入し、それが海馬歯状回で特異的に発現するマウスを作成した。
このミュータントマウスついて網羅的行動解析を行ったところ、活動量の亢進およびプレパルスインヒビションの顕著な減弱が観察された。
これらの行動異常は、NMDDA受容体のアンタゴニストによって引き起こされる統合失調症様の表現型とよく似ており、NMDA受容体NR2Aの部分的機能障害が海馬歯状回で限定的に引き起こされることが、このような統合失調症類似の表現型につながるということがわかった。
このことは、海馬歯状回におけるNR2Aが精神行動構築の調節に重要な役割を果たしていることを示唆している。
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