Aβ生成制御機構の解明とAD創薬および診断法への応用

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18023001
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鈴木 利治 北海道大学, 大学院薬学研究院, 教授 (80179233)
• キーワード: 神経変性疾患 / アルツハイマー病 / APP / 診断薬 / 高齢化社会 / 認知症

研究概要

高齢化社会で克服すべき問題の1つが認知症対策であり、特に老人認知症のアルツハイマー病(AD)ほ患者数が最も多い。しかしながら、ADの簡便な診断法は実用化されておちず、これが患者を見いだせずに進行を進ませてしまう原因の1つになっている。アルツハイマー病はAPPの連続する2回の切断によって生じるβ-アミロイド(Aβ)の産生が発症原因と考えられている。従って、Aβの量的・質的変化を捉えることができれば、患者を見いだすことが可能である。しかしながら髄液や血中のAβ量はその凝集性のために正確な定量・定性が困難である。神経細胞ではAPPは細胞内アダプター分子とり結合を介して膜タンパク質Alcadeinと複合体を形成しており、アダプター分子の解離により両タンパク質は協調的な代謝を受け、APPからAβ、Alcadeinからβ-Alcを生成する。我々は、まず細胞を用いた系で、Aβの量的・質的変化がβ-Alcの変化に反映しているかどうか検討した。その結果、Aβの量的・質的変化が現れる実験条件下で、β-Alcも変化することを見いだした。患者CSF中のβ-Alcの性質をTOF/TOF-MS解析したところ、健常人CSF中のものに比べて切断が多様化したβ-Alcを検出した。このことから、β-Alcの検出がAD患者を見いだす診断マーカーとなる可能性が考えられ、現在、より精度の高い検出方法を開発する目的で特異抗体の作製を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Role of APP phosphorylation in FE65-dependent gene transactivation mediated by AICD. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakaya, T., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 11 ページ: 633-645
• [雑誌論文] Physiological mouse brain Aβ levels are not related to the phosphorylation atate of threonine-668 of Alzheimer's APP. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y., Nakaya, T., Pedrini, S., Takeda, S., Iijima-Ando K., Iijima K., Mathews, P.M., Itohara, S., Gandy, S., Suzuki.T.
  • 雑誌名: Public Library of Science ONE. 1 ページ: e51
• [雑誌論文] Enhanced amyloidogenic metabolism of APP in- X11L-deficient mouse brain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano.Y., Takabatake-Syuzo, A., Nakaya, T., Tomita, S., Itohara, S., Suzuki.T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 37853-878560
• [雑誌論文] Trafficking of Alzheimer's disease-related membrane proteins and its participation in disease pathogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Araki, Y., Yamamoto, T., Nakaya, T.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 139(Review) ページ: 949-955