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前頭前野皮質に投射するドーパミン神経は大脳基底核への投射と比較して極めて少数であるにもかかわらず認知機能に重要な役割を担っていると考えられている。Prepulse Inhibition(PPI)は統合失調症において観察される認知機能障害の数少ない生理学的指標であり、動物モデルにおいてもヒトと同様な計測手法を用いることが可能である。我々は大脳基底核でのドーパミン神経伝達が過剰なドーパミントランスポーター(DAT)欠損マウスがPPIの障害を示し、選択的ノルエピネフリントランスポーター(NET)阻害剤であるnisoxetineの全身投与により、DAT欠損マウスにおけるPPIの改善効果にNETが関与している可能性を見出した。また、脳内微小透析法よりDAT欠損マウスへのnisoxetine全身投与時に前頭前野皮質において細胞外ドーパミンが顕著に上昇することを明らかにした。以上より同マウスにおけるPPIの改善には前頭前野におけるドーパミンの動態が関与している可能性が考えられた。DAT欠損マウスにおけるNET阻害によるPPIの改善に関与する脳部位および神経回路を明らかにするため、野生型あるいはDAT欠損マウスにnisoxetineを局所投与し、PPIを測定した。脳位固定装置を用いて内側前頭前野および側座核に局所投与用カニューレを脳の左右両側に挿入し、カニューレ挿入のPPIへの影響を調べたところ、野生型あるいはDAT欠損マウスにおいて前頭前野皮質・側坐核ともにカニューレ挿入の手術前後でPPIに影響は見られなかった。その上で側坐核へnisoxetineを局所投与したところリンゲル液投与時と比較してDAT欠損マウスのPPIに変化は見られず、有意差は認められなかった。一方、前頭前野皮質へのnisoxetine局所投与ではリンゲル液投与時と比べ、PPIは改善傾向を示した。前頭前野皮質ではDATの発現が少なく、より豊富に存在するNETが細胞外ドーパミン濃度を調節していると考えられている。以上の結果は前頭前野皮質では大脳基底核と異なる特徴的なモノアミン神経伝達の制御が認知機能に関与している可能性を示唆した。
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