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本研究の目的は、アルツハイマー病との関連性が示唆されている脳特異的コレステロール代謝産物24-ハイドロキシコレステロール(24-HC:オキシステロールの一種)の作用機構に関して、申請者が独自に見出した24-HC結合蛋白質をターゲットとして、その生理的あるいは病理的機能を明らかにすることである。平成19年度は、24-HC結合蛋白質、ならびに本分子と高い相同性を有する分子群に関して、以下の点を明らかにした。
・ 24-HC結合蛋白質のノックアウトマウスを樹立した。現在、ヘテロマウスの増産体制にあり、来年度6月にホモマウスが得られる予定である。
・ 結合分子の網羅的解析を行った(物理的相互作用によるアプローチ)。24-HC結合蛋白質ならびにそのファミリー分子と相互作用する分子を網羅的に探索するため、免疫沈降により共沈する蛋白質を網羅的に解析した(マススペクトロメトリーによる解析)。本年度はこの中で核局在分子と結合するファミリー分子に特に着目して解析を行い、ある種の転写系に関与することを見出した。
・線虫をモデルとしたエンハンサー遺伝子のスクリーニングを行った(遺伝学的相互作用によるアプローチ)。前年度までに得た24-HC結合蛋白質変異体のエンハンサー遺伝子について、その分子メカニズムを解析した。この結果、後期エンドソーム/リソソーム系の機能に関与することを見出した。
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