グリア関連分子を候補遺伝子とした統合失調症の病態に関する分子生物学的研究

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18023044
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 糸川 昌成 (財)東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 副参事研究員 (40332324)
• 研究分担者: 吉川 武男 理化学研究所, 分子精神科学研究チーム, チームリーダー (30249958)
• キーワード: 統合失調症 / 関連研究 / 染色体転座 / ハプロタイプ / リスクファクター / FISH / 連鎖 / フレームシフト

研究概要

Antioxidant-binding catalytic protein(ABCP)は、アストログリアなどで発現している。加齢や変性疾患でABCPの減少が報告され、DNAのダメージや細胞死との関連も示唆されている。ABCPは、統合失調症と連鎖が繰り返し報告される6p21にコードされている。また、統合失調症の2つの多発家系でABCPのアイソエンザイムの連鎖も報告された。そこで、ABCP遺伝子のプロモーター領域とexon/intron junctionを含む全exonについて、多発家系の発端者50例を用いて変異・多型解析を行った。一卵性双生児の一致例において、exon1にadenineのinsertionを同定した。これによりframe shiftが生じるため症例では異常な15アミノ酸をコードしたのちstop codonが生じていた。この一卵性双生児の家族は、自殺した同胞1名と統合失調症の叔父が2名いる多発家系だった。本症例以外の統合失調症においてもABCP遺伝子がリスクファクターとなるか確認するため統合失調症202例、年齢・性別比の一致した187例の対照を用いて関連を解析したところ、missense多型を含む4つのSNPからなるhaplotypeで有意な関連が認められた。
我々は、4番染色体短腕および13番染色体長腕のde novo均衡転座を伴う統合失調症弧発例を同定した。それぞれの染色体の転座断端近傍にはグリア関連遺伝子がコードされており、この症例においては転座により当該遺伝子が切断されている可能性が考えられた。そこで、蛍光in situハイブリダイゼーション法を用いて点座談端の解析をおこなった。4p16で3つのsplit cloneを同定した。それぞれが重なりあう37.2kbの領域から転座によって断裂されている遺伝子を同定した。13p21からもsplit cloneが同定され断裂部位を約150kbまで絞り込んだが、この領域に遺伝子は存在しなかった。そこで、4p16にコードされた遺伝子が、本症例において病態に関与することが示唆された。本症例以外の統合失調症においても当該遺伝子がリスクファクターとなるか確認するため統合失調症202例、年齢・性別比の一致した187例の対照を用いて関連を解析したところ、3'側の3つのSNPからなるhaplotypeで有意な関連が認められた。

研究成果

• [雑誌論文] A resistance gene in disguise for schizophrenia? (2007)
  • 著者名/発表者名: Doi N, Itokawa M, Hoshi Y, Arai M, Furukawa A, Ujike H, Sora I, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Am. J. Med. Genet. Part B. 144(2) ページ: 165-173
• [雑誌論文] Monoallelic and Unequal Allelic Expression of the HTR2A Gene in Human Brain and Peripheral Lymphocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: FuKuda Y, Koga M, Arai M, Noguchi E, Ohtsuki T, Horiuchi Y, Ishiguro H, Niizato K, Iritani S, Itokawa M, Arinami T
  • 雑誌名: Biol Psychiatry. 60(12) ページ: 1331-1335
• [雑誌論文] Novel scale including strabismus and 'cuspidal ear' for distinguishing schizophrenia patients from controls using minor physical anomalies. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshitsugu K, Yamada K, Toyota T, Aoki-Suzuki M, Minabe Y, Nakamura K, Sekine Y, Suzuki K, Takei N, Itokawa M, Mori M, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Psychiatry Research 145(2-3) ページ: 249-258
• [雑誌論文] Association analysis of □opioid receptor gene polymorphisms in methamphetamine dependence/psychosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Hata H, Ujike H, Harano M, Inada T, Komiyama T, Yamada M, Sekine Y, Iwata N, Iyo M, Ozaki N, Itokawa M, Naka M, Ide S, Ikeda K, Numachi Y
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 141(5) ページ: 482-486
• [雑誌論文] Linkage disequilibrium and association with methamphetamine dependence/psychosis of mu-opioid receptor gene polymorphisms. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Kobayashi H, Ujike H, Ozaki N, Sekine Y, Inada T, Harano M, Komiyama T, Yamada M, Iyo M, Iwata N, Tanaka k, Shen H, Iwahashi K, Itokawa M, Minami M, Satoh M, Ikeda K, Sora I.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J. 6(3)
• [雑誌論文] Association between polymorphisms in the promoter region of the sialyltransferase 8B (SIAT8B) gene and schizophrenia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Arai M, Yamada K, Toyota T, Ubata N, Haga S, Yoshida Y, Nakamura K, Minabe Y, Ujiike H, Sora I, Ikeda K, Mori N, Yoshikawa T, Itokawa M
  • 雑誌名: Biol. Psychiatry. 59(7) ページ: 652-659