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2007 年度 実績報告書

トランスポートソームの機能制御による医薬品体内動態の制御

研究課題

研究課題/領域番号 18059007
研究機関東京大学

研究代表者

楠原 洋之  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (00302612)

研究分担者 林 久允  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (10451858)
キーワードトランスポートソーム / 体内動態 / 腎尿細管分泌 / 蛋白間相互作用
研究概要

医薬品体内動態(腎尿細管分泌)に重要な働きをするトランスポーターを明らかにするため、Npt1のノックアウトマウスを用いて、in vivoで体内動態試験を行った。Slc17a1^<-/->マウスを用いて、医薬品の腎刷子縁膜における排出輸送過程の解析を行った。Slc7a1^<-/->マウスの腎刷子縁膜ベシクルでは電位依存的な有機アニオン(p-アミノ馬尿酸)の輸送活性が有意に低下していたが、in vivoではp-アミノ馬尿酸を始めbenzylpenicillinなど有機アニオンの尿細管分泌は野生型マウスと同程度であり、従来の考えとは異なり、Npt1の寄与率は高くないことが示唆された。Radixin^<-/->マウスでは、腎機能の指標であうr血清クレアチニン値、BUN値には以上が認められないものの、URAT1、PEPT2、Oapt1a1など管腔側で再吸収に働くトランスポーターの発現量低下が認められた。尿を回収し、メタボローム解析を行ったところ、野生型とは異なるプロファイルを示すピークが多数検出できた。Radixinが腎刷子縁膜において、腎トランスポーターの刷子縁膜上の発現維持に重要であることが示唆された。刷子縁膜側のABCトランスポーター(MRP4)のC末と相互作用する蛋白としてSNX27を同定した。この相互作用はMRP4のC末にあるPDZ結合モチーフを介して相互作用していること、HEK293細胞にSNX27に対するsiRNAの導入により、MRP4の細胞膜上での発現が増加することを見いだした。SNX27との相互作用がMRP4の細胞膜上での発現量を制御する蛋白であることが示唆された。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2008 2007

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (3件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Involvement of MRP4 (ABCC4) in the luminal efflux of ceftizoxime and cefazolin in the kidney.2007

    • 著者名/発表者名
      Ci L., et. al.
    • 雑誌名

      Mol Pharmacol 71

      ページ: 1591-1597

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evaluation of the role of breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) and multidrug resistance-associated protein 4 (MRP4/ABCC4) in the urinary excretion of sulfate and glucuronide metabolites of edaravone (MCI-186; 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one).2007

    • 著者名/発表者名
      Mizuno N., et. al.
    • 雑誌名

      Drug Metab Dispos 35

      ページ: 2045-52

    • 査読あり
  • [学会発表] Role of Bcrp, Mrp3 and Mrp4 in drug disposition2008

    • 著者名/発表者名
      Sugiyama Y. and Kusuhara H
    • 学会等名
      FEBS-ABC2008
    • 発表場所
      Innsbruck, Austria
    • 年月日
      2008-03-04
  • [学会発表] Role of ABC transporters in Drug Absorption and Elimination2008

    • 著者名/発表者名
      Kusuhara H.
    • 学会等名
      第4回日米合同薬学会議
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2008-02-22
  • [学会発表] Type1 Na^<+->dependent phosphate transporter (NPT1) makes a limited contribution to the urinary excretion of organic anions.2008

    • 著者名/発表者名
      Kuroiwa Y, et. al.
    • 学会等名
      第4回日米合同薬学会議
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2008-02-22
  • [図書] 最新創薬学2007 (分担執筆、腎臓における薬物輸送の機能評価)2007

    • 著者名/発表者名
      楠原 洋之
    • 総ページ数
      149-154
    • 出版者
      メディカルドゥ
  • [図書] 最新医学 第62巻第11号(分担執筆、薬物体内動態におけるABCタンパク質の役割)2007

    • 著者名/発表者名
      北村 嘉章, 他
    • 総ページ数
      2516-2527
    • 出版者
      最新医学社

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公開日: 2010-02-04   更新日: 2016-04-21  

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