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関節は骨・軟骨や滑膜、腱など多種多様な組織で構成される一つの運動器である。正常に機能するためには同一組織内の細胞集団はもちろん、異なる組織間での細胞集団の細胞外環境が重要な役割を担う。我々は疾患モデルマウスを用いて関節炎発症機構の解析を行ってきたが、関節炎関連遺伝子として同定した2遺伝子が関節を構成する因子のうち骨・軟骨形成およびその代謝に関与していることを示唆するデータを得た。これらの知見をふまえ、本研究では最終的に関節という一つの運動器全体における正常な細胞外環境の維持機構を理解することを目的としている。
本年度は、骨髄細胞特異的にケモカインレセプター遺伝子を欠損させたマウスにおいて観察された大理石骨病様の表現型について詳細なメカニズムの解析を進め、このケモカインが破骨細胞あるいは破骨細胞前駆細胞の骨表面への遊走および破骨細胞形成に重要な役割を果たしていることを明らかにした。また、加齢とともに関節付着部症を自然発症するC型レクチン遺伝子欠損マウスの詳細な病態解析を進め、付着部症が後肢足根関節に限局したものではなく、膝関節や脊椎なども標的となっていることが明らかとなった。さらに、関節病変局所における軟骨増殖と骨の異形成とは独立に大腿骨における骨量の低下を見出し、このマウスが付着部症の発症に伴って骨粗鬆症様の表現型を示していることが明らかとなった。さらにこのC型レクチンは正常な骨代謝においても機能していることを示唆するデータを得た。これらの結果から、関節炎関連遺伝子として同定したケモカイン及びC型レクチンが骨・軟骨の恒常性維持において重要な役割を果たしていることが示唆された。
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