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2009 年度 実績報告書

情動の分子基盤とその高次脳機能と精神神経疾患における役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18100003
研究機関東京大学

研究代表者

真鍋 俊也  東京大学, 医科学研究所, 教授 (70251212)

キーワード線条体 / グルタミン酸受容体 / 長期増強 / 海馬 / マウス / シナプス伝達 / うつ病 / 電気生理学
研究概要

1.NMDA受容体のGluN2Aサブユニットのチロシンリン酸化がうつ様行動に関与することを明らかにした。GluN2Aサブユニットで最も強くリン酸化されるチロシン残基(Tyr1325)をフェニルアラニンに置換した変異型サブユニットを発現するノックインマウスを作製し、その機能解析を進めた。この変異マウスの線条体スライス標本のmedial spiny neuronでは、チロシンリン酸化酵素であるSrcによるNMDA受容体シナプス応答の増強が消失していた。個体レベルでの行動実験では、tail suspension testとforced swim testにおいて、不動時間が変異型マウスで有意に減少しており、この変異により抗うつ様の表現型が出現することが明らかとなった。また、この変異型マウスでは、線条体におけるDARPP-32のリン酸化が増加し、カルシニューリンの酵素活性が低下していることも見出した。
2.シナプス後細胞の反復する活動電位により非ヘブ型の長期増強(LTP)が誘導されることを明らかにした。マウス海馬スライス標本において、CA1領域の錐体細胞からホールセルパッチクランプ記録法によりAMPA受容体によって媒介される興奮性シナプス電流を記録した。NMDA受容体阻害薬の存在下で、シナプス後細胞に脱分極パルスを繰り返し与えるとシナプス応答が長期的に増強した。このLTPはL型カルシウムチャネルのブロッカーにより抑制され、CaMKIIの阻害薬により減弱した。また、微小興奮性シナプス後電流(mEPSC)も、電気刺激により誘発されるEPSCと同程度の増大を示したことから、このLTPは入力非特異的にシナプス後細胞のほとんどのシナプスで誘導されることも明らかとなった。さらに、電流固定下で活動電位を繰り返し発生させても同様のLTPを誘導することができた。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2010 2009 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (8件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Ablation of NMDA receptors enhances the excitability of hippocampal CA3 neurons2009

    • 著者名/発表者名
      Fukushima F., et al.
    • 雑誌名

      PLoS ONE 4

      ページ: e3993

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Requirement of the immediate early gene vesl-1S/homer-1a for fear memory formation2009

    • 著者名/発表者名
      Inoue N., et al.
    • 雑誌名

      Molecular Brain 2

      ページ: 7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Kinase-dead knock-in mouse reveals an essential role of Ca^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase IIα kinase activity in dendritic spine enlargement, LTP and leraning2009

    • 著者名/発表者名
      Yamagata Y., et al.
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience 29

      ページ: 7607-7618

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Non-Hebbian synaptic plasticity induced by repetitive postsynaptic action potentials2009

    • 著者名/発表者名
      Kato H.K., et al.
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience 29

      ページ: 11153-11160

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of NMDAR2A tyrosine phosphorylation in depression-related behavior2009

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi S., et al.
    • 雑誌名

      EMBO Journal 28

      ページ: 3717-3729

    • 査読あり
  • [学会発表] Involvement of NMDAR2A tyrosine phosphorylation in depression-related behavior2009

    • 著者名/発表者名
      Nakazawa T., et al.
    • 学会等名
      日本分子生物学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-12-09
  • [学会発表] Cholinergic suppression of synaptic transmission in the lateral amygdala2009

    • 著者名/発表者名
      Tazuke C., et al.
    • 学会等名
      日本神経科学学会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2009-11-17
  • [学会発表] Kinase activity of CaMKIIα is essential for structural, functional and behavioral expression of synaptic memory2009

    • 著者名/発表者名
      Yamagata Y., et al.
    • 学会等名
      日本神経科学学会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2009-11-17
  • [学会発表] The role of L-type voltage-dependent calcium channels in hippocampal synaptic plasticity2009

    • 著者名/発表者名
      Manabe T.
    • 学会等名
      第3回日韓神経科学シンポジウム
    • 発表場所
      韓国・釜山
    • 年月日
      2009-08-26
  • [学会発表] Prolonged low-frequency stimulation induces mitochondria-dependent short-term potentiation at hippocampal CA3-CA1 synapses2009

    • 著者名/発表者名
      Morimoto T., et al.
    • 学会等名
      International Congress of Physiological Sciences
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2009-07-28
  • [学会発表] The role of kinase activity of Ca^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase II in hippocampal synaptic plasticity and learning2009

    • 著者名/発表者名
      Yamagata Y., et al.
    • 学会等名
      International Congress of Physiological Sciences
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2009-07-28
  • [学会発表] シナプス可塑性におけるL型カルシウムチャネルの役割2009

    • 著者名/発表者名
      真鍋俊也
    • 学会等名
      生理学研究所研究会
    • 発表場所
      岡崎
    • 年月日
      2009-06-18
  • [学会発表] The role of CaMKII and calcium channels in synaptic plasticity and higher brain functions2009

    • 著者名/発表者名
      Manabe T.
    • 学会等名
      CREST Neuroscience International Symposium
    • 発表場所
      淡路島
    • 年月日
      2009-06-02
  • [図書] 脳科学と学習・教育2010

    • 著者名/発表者名
      真鍋俊也
    • 総ページ数
      245
    • 出版者
      明石書店
  • [備考]

    • URL

      http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/NeuronalNetwork/Neuronal_Network/Index_japanese.htm

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

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