重度免疫不全NOGマウスの改良・改変によるヒト化モデル動物の基盤創設

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18100005
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 財団法人実験動物中央研究所
• 研究代表者: 伊藤 守 財団法人実験動物中央研究所, 免疫研究室, 室長 (00176364)
• 研究分担者: 垣生 園子 東海大学, 医学部, 教授 (30051618) ; 安藤 潔 東海大学, 医学部, 教授 (70176014) ; 宮川 義隆 慶応義塾大学, 医学部, 講師 (50250238) ; 鈴江 一友 群馬大学, 医学研究科, 講師 (00333485) ; 末水 洋志 (財)実験動物中央研究所, 分子解析研究室, 室長 (40332209)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2009
• キーワード: 病態モデル / 免疫不全マウス / ヒト化動物モデル

研究概要

我々が2002年に報告した重度不全NOG マウスは、異種の細胞や組織の生着が極めて高いマウスである。このマウスを使うことによって、マウスの中でヒト細胞や組織などがヒトの中で見られるように機能する「ヒト化マウス」の作製が可能になる。本プロジェクトの目的は、NOGマウスへのヒトの遺伝子の導入、マウス遺伝子の不活化などの改良を加えることで、「ヒト化マウス」の作製のためにより好適な免疫不全マウスを作製することである。4年間の研究期間で、33系統の改良型免疫不全マウスを確立でき、また、10系統が現在作製中である。また、NOGマウスや新に作製した改良免疫不全マウスを用いて、ヒト感染症、GVHD、腫瘍転移、ヒト型肝臓やヒト幹細胞分化などの多様なモデルを作製できた。これらヒト化マウスを用いることで、新薬の薬効や安全性評価、および疾病の病態発現の機序の解析が容易になると期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Selective infection of CD4+ effector memory T lymphocytes leads to preferential depletion of memory T lymphocytes in R5 HIV-1-infected humanized NOD/SCID/IL-2Rgammanull mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nie C., K.Sato, N.Misawa, H.Kitayama, H.Fujino, H.Hiramatsu, T.Heike, T.Nakahata, Y.Tanaka, M.Ito, Y.Koyanagi
  • 雑誌名: Virology 394 ページ: 64-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of liposome-encapsulated hemoglobin on human immune system: evaluation in immunodeficient mice reconstituted with human cord blood stem cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi A.T., Y.Kametani, S.Kato, H.Furuya, K.Tamaoki, S.Habu
  • 雑誌名: Artif Organs 33 ページ: 169-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly sensitive model for xenogenic GVHD using severe immunodeficient NOG mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito R., I.Katano, K.Kawai, H.Hirata, T.Ogura, T.Kamisako, T.Eto, M.Ito
  • 雑誌名: Transplantation 87 ページ: 1654-1658
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-alpha 2b-induced thrombocytopenia is caused by inhibition of platelet production but not proliferation and endomitosis in human megakaryocytes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamane A., T.Nakamura H.Suzuki M.Ito, Y.Ohnishi, Y.Ikeda, Y.Miyakawa
  • 雑誌名: Blood 112 ページ: 542-550
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new humanized mouse model of Epstein-Barr virus infection that reproduces persistent infection, lymphoproliferative disorder, and cell-mediated and humoral immune responses. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yajima M., K.Imadome, A.Nakagawa, S.Watanabe, K.Terashima, H.Nakamura, M.Ito, N.Shimizu, M.Honda, N.Yamamoto, S.Fujiwara
  • 雑誌名: J Infect Dis 198 ページ: 673-682
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quiescent human hematopoietic stem cells in the bone marrow niches organize the hierarchical structure of hematopoiesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yahata T., Y.Muguruma, S.Yumino, Y.Sheng, T.Uno, H.Matsuzawa, M.Ito, S.Kato, T.Hotta, K.Ando
  • 雑誌名: Stem Cells 26 ページ: 3228-3236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of human Graafian follicles following transplantation of human ovarian tissue into NOD/SCID/gammacnull mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Terada Y., Y.Terunuma-Sato, T.Kakoi-Yoshimoto, H.Hasegawa, T.Ugajin, Y.Koyanagi, M.Ito, T.Murakami, H.Sasano, N.Yaegashi, K.Okamura
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 60 ページ: 534-540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishing EGFP congenic mice in a NOD/Shi-scid IL2Rg(null) (NOG) genetic background using a marker-assisted selection protocol (MASP). (2008)
  • 著者名/発表者名: Suemizu H., C.Yagihashi, T.Mizushima, T.Ogura, T.Etoh, K.Kawai, M.Ito
  • 雑誌名: Exp Anim 57 ページ: 471-477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a humanized model of liver using NOD/Shi-scid IL2Rgnull mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suemizu H., M.Hasegawa, K.Kawai, K.Taniguchi, M.Monnai, M.Wakui, M.Suematsu, M.Ito, G.Peltz, M.Nakamura
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 377 ページ: 248-252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanized mice for human retrovirus infection. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi Y., Y.Tanaka, M.Ito, N.Yamamoto
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol 324 ページ: 133-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antigen-specific antibody production of human B cells in NOG mice reconstituted with the human immune system. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito R., M.Shiina, Y.Saito, Y.Tokuda, Y.Kametani, S.Habu
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol 324 ページ: 95-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] NOD/Shi-scid IL2rgamma(null) (NOG) mice more appropriate for humanized mouse models. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito M., K.Kobayashi, T.Nakahata
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol 324 ページ: 53-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanizing bone marrow in immune-deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ando K., Y.Muguruma, T.Yahata
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol 324 ページ: 77-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell-engrafted NOD/SCID/IL2Rgamma null mice develop human lymphoid systems and induce long-lasting HIV-1 infection with specific humoral immune responses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S., K.Terashima, S.Ohta, S.Horibata, M.Yajima, Y.Shiozawa, M.Z.Dewan, Z.Yu, M.Ito, T.Morio, N.Shimizu, M.Honda, N.Yamamoto
  • 雑誌名: Blood 109 ページ: 212-218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a key molecular regulator of liver metastasis in human pancreatic carcinoma using a novel quantitative model of metastasis in NOD/SCID/gammacnull (NOG) mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Suemizu H., M.Monnai, Y.Ohnishi, M.Ito, N.Tamaoki, M.Nakamura
  • 雑誌名: Int J Oncol 31 ページ: 741-751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human cord blood CD34+ cells develop into hepatocytes in the livers of NOD/SCID/gamma(c)null mice through cell fusion. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujino H., H.Hiramatsu, A.Tsuchiya, A.Niwa, H.Noma, M.Shiota, K.Umeda, M.Yoshimoto, M.Ito, T.Heike, T.Nakahata
  • 雑誌名: Faseb J 21 ページ: 3499-3510
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal analysis of thymus-repopulating cells presents direct evidence for self-renewal division of human hematopoietic stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yahata T., S.Yumino, Y.Seng, H.Miyatake, T.Uno, Y.Muguruma, M.Ito, H.Miyoshi, S.Kato, T.Hotta, K.Ando
  • 雑誌名: Blood 108 ページ: 2446-2454
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel nonpeptidyl human c-Mpl activator stimulates human megakaryopoiesis and thrombopoiesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T., Y.Miyakawa, A.Miyamura, A.Yamane, H.Suzuki, M.Ito, Y.Ohnishi, N.Ishiwata, Y.Ikeda, N.Tsuruzoe
  • 雑誌名: Blood 107 ページ: 4300-4307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconstitution of the functional human hematopoietic microenvironment derived from human mesenchymal stem cells in the murine bone marrow compartment. (2006)
  • 著者名/発表者名: Muguruma Y., T.Yahata, H.Miyatake, T.Sato, T.Uno, J.Itoh, S.Kato, M.Ito, T.Hotta, K.Ando
  • 雑誌名: Blood 107 ページ: 1878-1887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of human-human hybridoma from anti-Her-2 peptide-producing B cells in immunized NOG mouse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kametani Y., M.Shiina, I.Katano, R.Ito, K.Ando, K.Toyama, H.Tsukamoto, T.Matsumura, Y.Saito, D.Ishikawa, T.Taki, M.Ito, K.Imai, Y.Tokuda, S.Kato, N.Tamaoki, S.Habu
  • 雑誌名: Exp Hematol 34 ページ: 1239-1247
  • 査読あり
• [学会発表] 免疫不全マウス4系統でのヒト造血幹細胞移入後の生着および分化能の比較 (2009)
  • 著者名/発表者名: 片野いくみ
  • 学会等名: 第56回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 20090514-20090516
• [学会発表] NOGマウスを用いたヒト肝臓モデルの確立 (2009)
  • 著者名/発表者名: 末水洋志
  • 学会等名: 第56回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 20090514-20090516
• [学会発表] Mouse models as "humanized mice" (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito M.
  • 学会等名: 2^<nd> IWHM
  • 発表場所: Holland
  • 年月日: 20090403-20090406
• [学会発表] A novel severe immunodeficient NOG mice with the c-kit, W^v mutation showing high engraftment of human cells without irradiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Katano I
  • 学会等名: 2^<nd> IWHM
  • 発表場所: Holland
  • 年月日: 20090403-20090406
• [学会発表] Establishing a humanized model of the liver using NOG mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Suemizu H
  • 学会等名: 2^<nd> IWHM
  • 発表場所: Holland
  • 年月日: 20090403-20090406
• [学会発表] The analysis of the functions of human b and T cells in humanized NOD/Shi-scid/gcnull (NOG) mice (hu-HSC NOG mice). (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T
  • 学会等名: 2^<nd> IWHM
  • 発表場所: Holland
  • 年月日: 20090403-20090406
• [学会発表] C-kit変異をもつ重度免疫不全NOG-Wvマウスはヒト細胞の高い生着性を示す (2008)
  • 著者名/発表者名: 片野いくみ
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20081201-20081203
• [学会発表] NOGマウスにおける樹状細胞の機能低下は高度Xeno-GVHD発症の要因となる (2008)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮治
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20081201-20081203
• [学会発表] Facilitating the human B cell development in humanized NOG mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20081201-20081203
• [学会発表] EBV感染モデルマウスの確立と活性化CD8+T細胞の誘導 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤桂
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20081201-20081203
• [学会発表] ヒトDelta-like 1トランスジェニックNOGマウスに発症する骨硬化はヒト造血系の再構築を抑制する (2008)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮治
  • 学会等名: 第26回骨代謝学会
  • 発表場所: 大坂
  • 年月日: 20081029-20081031
• [学会発表] Dendritic cells have a suppressive effect on xeno-GVHD in novel immunodeficient NOG mice (2008)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮治
  • 学会等名: 第10回国際樹状細胞シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20081001-20081005
• [学会発表] Interferon-alpha2b-induced thrombocytopenia is caused by inhibition of platelet production but not proliferation and endomitosis in human megakaryocytes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamane A
  • 学会等名: Platelets 2008 International Symposium
  • 発表場所: 米国
  • 年月日: 20081000
• [学会発表] Establishment of a novel cell line and animal model for a rare case of plasmablastic lymphoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuki E
  • 学会等名: 第32回Annual Meeting of the International Society of Hematology
  • 発表場所: タイ
  • 年月日: 20081000
• [学会発表] Characterization of human lymphocytes in humanized NOG mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y
  • 学会等名: 第37回日本免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20071120-20071122
• [学会発表] Development of the novel thrombopoietin receptor activator NIP-004 to increase human platelets. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyakawa Y
  • 学会等名: 54.Basic study and clinical application of the human stem cell biology and immunology. 21st century center of excellence (COE) program.International symposium 2007
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20071100
• [学会発表] Liposome-Encapsulated Hemoglobin (TRM645) Does Not Interfere with The Immune Response to Bacterial Entrotoxins in Mice Reconstitued with Human Immune System. (2006)
  • 著者名/発表者名: A.Kawaguchi
  • 学会等名: 第13回日本血液代替物学会年次大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20060824-20060825
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.ciea.or.jp