環境変異源によるDNA二重鎖切断の発生と発がん過程

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18101002
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小松 賢志 京都大学, 放射線生物研究センター, 教授 (80124577)
• 研究分担者: 八木 孝志 大阪府立大学, 産学官連携機構, 教授 (80182301) ; 田内 広 茨城大学, 理学部, 教授 (70216597) ; 加藤 晃弘 京都大学, 放射線生物研究センター, 研究員 (70423051) ; 森島 賢一 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (00363078) ; 松浦 伸也 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (90274133)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2010
• キーワード: DNA修復 / 複製阻害 / H2AXリン酸化 / 環境変異原,NBS1

研究概要

ヒストンH2AXリン酸化を指標として、電離放射線に加えて紫外線やDNA鎖架橋剤などの環境変異原によってもDNA二重鎖切断が誘発されることが示された。これらのDNA損傷部位には修復蛋白NBS1が集積して、H2AXのリン酸化ならびに損傷乗り越え合成とその結果誘導される突然変異の発生に関わっている事を明らかにした。また、NBS1はクロマチンリモデリングの制御をおこなっており、環境変異原に対する細胞の修復過程と損傷応答機構によりゲノム安定化(発がん抑制)に重要な役割を演じている事が判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of homologous recombination by RNF20-dependent H2B ubiquitination (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Nakamura, A.Kato, J.Kobayashi, H.Yanagihara, S.Sakamoto, D.V.N.P.Oliveira, M.Shimada, H.Tauchi, H.Suzuki, S.Tashiro, L.Zou, K.Komatsu.
  • 雑誌名: Molecular Cell 41 ページ: 515-628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of the DNA adductome approach to assess the DNA-damaging capability of in vitro micronucleus test-positive compounds (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato, K., Yamamura, E., Kawanishi, M., Yagi, T., Matsuda, T., Sugiyama, A., Uno.Y.
  • 雑誌名: Mutat.Res. 721 ページ: 21-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two unrelated patients with MRE11A mutations and Nijmegen breakage syndrome-like severe microcephaly. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Miyamoto T, Sakamoto H, Izumi H, Nakazawa Y, Ogi T, Tahara H, Oku S, Hiramoto A, Shiiki T, Fujisawa Y, Ohashi H, Sakemi Y, Matsuura S.
  • 雑誌名: DNA Repair (Amst) 10 ページ: 314-321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bisbenzamidine derivative, pentamidine represses DNA damage response through inhibition of histone H2A acetylation. (2010)
  • 著者名/発表者名: J.Kobayashi, A.Kato, Y.Ota, R.Ohba, K.Komatsu.
  • 雑誌名: Mol.Cancer 9 ページ: 34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential role of repair proteins, BRCA1/NBS1 and Ku70/DNA-PKcs, in radiation-induced centrosome over-duplication (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Shimada, J.Kobayashi, R.Hirayama, K.Komatsu.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 101 ページ: 2531-2537
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gimeracil sensitizes cells to radiation via inhibition of homologous recombination. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takagi, M., Sakata, K., Someya, M., Tauchi, H., Iijima, K., Matsumoto, Y., Torigoe, T., Takahashi, A., Hareyama, M., Fukushima, M.
  • 雑誌名: Radiotherapy & Oncology 96 ページ: 259-266
  • 査読あり
• [雑誌論文] WRN participates in translesion synthesis pathway through interaction with NBS1. (2010)
  • 著者名/発表者名: J.Kobayashi, M.Okui, A.Asaithamby, S.Burma, B.P.Chen, K.Tanimoto, S.Matsuura, K.Komatsu, D.J.Chen.
  • 雑誌名: Mechanisms of Ageing and Development 131 ページ: 436-444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired radioresistance of human tumor cells by DNA-PK/AKT/GSK3 β-mediated cyclinD1 overexpression. (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Shimura, S.Kakuda, Y.Ochiai, H.Nakagawa, Y.Kuwahara, Y.Takai, J.Kobayashi, K.Komatsu, M.Fukumoto.
  • 雑誌名: Oncogene 29 ページ: 4826-4837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of a novel F-box protein, MUS-10, in Neurospora crassa leads to altered mitochondrial morphology, instability of mtDNA and senescence. (2010)
  • 著者名/発表者名: A.Kato, K.Kurashima, M.Chae, S.Sawada, S.Hatakeyama, S.Tanaka, H.Inoue.
  • 雑誌名: Genetics. 185 ページ: 1257-1269
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Maruyama H, Morino H, Ito H, Izumi Y, Kato H, Watanabe Y, Kinoshita Y, Kamada M, Nodera H, Suzuki H, Komure O, Matsuura S, Kobatake K, Morimoto N, Abe K, Suzuki N, Aoki M, Kawata A, Hirai T, Kato T, Ogasawara K, Hirano A, Takumi T, Kusaka H, Hagiwara K, Kaji R, Kawakami H.
  • 雑誌名: Nature 465 ページ: 223-226
  • 査読あり
• [雑誌論文] HpSulf, a heparan sulfate 6-O-endosulfatase, is involved in the regulation of VEGF signaling during sea urchin development. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Takechi E, Sakamoto N, Sumiyoshi N, Izumi S, Miyamoto T, Matsuura S, Tsurugaya T, Akasaka K, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Mech Dev 127 ページ: 235-245
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sporadic neonatal Fanconi's anemia with VACTERL association. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanemoto N, Fukushima T, Imoto N, Koike K, Kanemoto K, Matsuura S.
  • 雑誌名: Pediatr Int 52 ページ: 141-142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two major factors involved in the reverse dose-rate effect for somatic mutation induction are the cell cycle position and LET value. (2009)
  • 著者名/発表者名: H.Tauchi, H.Waku, E.Matsumoto, S.Yara, S.Okumura, Y.Iwata, K.Komatsu, Y.Furusawa, K.Eguchi-Kasai, A.Tachibana.
  • 雑誌名: J Radiat Res. 50 ページ: 441-448
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA double strand break repair enzymes function at multiple steps in HIV-1 infection. (2009)
  • 著者名/発表者名: Y.Sakurai, K.Komatsu, K.Agematsu, M.Matsuoka.
  • 雑誌名: Retrovirology 6 ページ: 114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging connection between centrosome and DNA repair machinery. (2009)
  • 著者名/発表者名: M.Shimada, K.Komatsu.
  • 雑誌名: J Radiat Res. 50 ページ: 295-301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone H2AX participates the DNA damage-induced ATM activation through interaction with NBS1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi J, Tauchi H, Chen B, Bruma S, Tashiro S, Matsuura S, Tanimoto K, Chen DJ, Komatsu K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 380 ページ: 752-757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotoxicity of 3,6-dinitrobenzo [e]pyrene, a novel mutagen in ambient air and surface soil, in mammalian cells in vitro and in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi, M., Watanabe, T., Hagio, S., Ogo, S., Shimohara, C., Jouchi, R., Takayama, S., Hasei, T., Hirayama, T., Oda, Y., Yagi, T.
  • 雑誌名: Mutagenesis 24 ページ: 279-284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotoxicity of nano/microparticles in in vitro micronuclei, in vivo comet and mutation assay systems (2009)
  • 著者名/発表者名: Totsuka, Y., Higuchi, T., Imai, T., Nishikawa, A., Nohmi, T., Kato, T., Masuda, S., Kinae, N., Hiyoshi, K., Ogo, S., Kawanishi, M., Yagi, T Ichinose, T., Sugimura, T., Wakabayashi, K.
  • 雑誌名: Particle fibre toxicol. 6(23) ページ: 6-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Centrosome maintenance and genome instability. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimada M.Komatsu K.
  • 雑誌名: J Radiat Res in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inactivation of the Nijmegen breakage syndrome gene NBS1 leads to excess centrosome duplication via the ATR/BRCA1 pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Sagae R, Kobayashi J, Habu T, Komatsu K.
  • 雑誌名: Cancer Research 69 ページ: 1768-1775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current topics in DNA double-strand break repair. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi J, Iwabuchi K, Miyagawa K, Sonoda E, Suzuki K, Takata M, Tauchi H.
  • 雑誌名: J Radiat Res 49 ページ: 93-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a method for analyzing translesion DNA synthesis across a single bulky adduct in human cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sawai, T., Kawanishi, M., Takamura-Enya T., Yagi.T.
  • 雑誌名: Genes Environ. 31 ページ: 24-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] NBS1 prevents chromatid-type aberrations through ATM-dependent interactions with SMC1. (2008)
  • 著者名/発表者名: Antoccia A, Sakamoto S, Matsuura S, Tauchi H, Komatsu K.
  • 雑誌名: Radiat Res. 170 ページ: 345-352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absence of Ku70 gene obliterates X-ray-induced lacZ mutagenesis of small deletions in mouse tissues. (2008)
  • 著者名/発表者名: Uehara Y, Ikehata H, Komura J, Ito A, Ogata M, Itoh T, Hirayama R, Furusawa Y, Ando K, Paunesku T, Woloschak GE, Komatsu K, Matsuura S, Ikura T, Kamiya K, Ono T.
  • 雑誌名: Radiat Res. 170 ページ: 216-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential Link between Alternative Splicing of the NBS1 Gene and the DNA Damage/Environmental Stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takai K, Sakamoto S, Sakai T, Yasunaga J, Komatsu K, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Radiat Res. 170 ページ: 33-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] NBS1 regulates a novel apoptotic pathway through Bax activation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Muranaka C, Kobayashi J, Sakamoto S, Komatsu K, Matsuura S, Kubota N, Tauchi H.
  • 雑誌名: DNA Repair 7 ページ: 1705-1716
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired removal of DNA interstrand cross-link in Nijmegen breakage syndrome and Fanconi anemia, but not in BRCA-defective group. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida K., Komatsu K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99 ページ: 2238-2243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyaromatic hydrocarbons cause histone H2AX phosphorylation in the S-phase of the cell cycle. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimohara, C., Sawai, T., Yagi, T.
  • 雑誌名: Genes Environ. 30 ページ: 92-99
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutagenic specificity of N-acetoxy-3-aminobenzanthrone, a major metabolically activated form of 3-nitrobenzanthrone, in shuttle vector plasmids propagated in human cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishida, H., Kawanishi, M., Takamura-Enya, T., Yagi, T.
  • 雑誌名: Mutat.Res. 654 ページ: 82-87
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid myeloid recovery as a possible mechanism of whole-body radioadaptive response. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka, K., Koana, T., Tomita, M., Ogata, H., Tauchi, H.
  • 雑誌名: Radiation Research 170 ページ: 307-315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dancing on damaged chromatin : Functions of ATM and the RAD50/MRE11/NBS1 complex in cellular responses to DNA damage. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iijima, K., Ohara, M., Seki, R., Tauchi, H.
  • 雑誌名: Journal of Radiation Reseaeach 49 ページ: 451-464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined BubR1 protein down-regulation and RASSF1A hypermethylation in Wilms tumors with diverse cytogenetic changes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Haruta M, Matsumoto Y, Izumi H, Watanabe N, Fukuzawa M, Matsuura S, Kaneko Y.
  • 雑誌名: Mol Carcinog. 47 ページ: 660-666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Centrosome amplification induced by survivin suppression enhances both chromosome instability and radiosensitivity in glioma cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Hama S, Izumi H, Yamasaki F, Kajiwara Y, Matsuura S, Morishima K, Hidaka T, Shrestha P, Sugiyama K, Kurisu K.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 98 ページ: 345-355
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homologous recombination repair is regulated by domains at the N- and C-terminus of NBS1 and is dissociated with ATM functions. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto.S., Iijima.K., Mochizuki.D., Nakamura.K., Teshigawara.K., Kobayashi.J., Matsuura.S., Tauchi.H.Komatsu K.
  • 雑誌名: Oncogene. 26 ページ: 6002-6009
  • 査読あり
• [雑誌論文] TopBP1 associates with NBS1 and is involved in homologous recombination repair. (2007)
  • 著者名/発表者名: Morisima.K., Sakamoto.S., Kobayashi.J., Izumi.H., Suda.T., Matsumoto.Y., Tauchi.H., Ide.H., Komatsu K.Matsuura.S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 362 ページ: 872-879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural identification of DNA adducts derived from 3-nitrobenzanthrone, a potent carcinogen present in the atmosphere. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takamura-Enya, T., Kawanishi, M, Yagi, T., Hisamatsu, Y.
  • 雑誌名: Chemistry an Asian Journal 2 ページ: 1174-1185
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA adduct formation in human hepatoma cells treated with 3-nitrobenzanthrone : analysis by the 32P-postlabeling method. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kanno, T., Kawanishi, M., Takamura-Enya, T., Arlt, V.M., Phillips, D.H., Yagi.T.
  • 雑誌名: Mutat.Res. 634 ページ: 184-191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the plant homolog of Nijmegen breakage syndrome 1 : involvement in DNA repair and recombination. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akutsu, N., Iijima, K., Hinata, T., Tauchi, H.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 393 ページ: 394-398
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of DNA-PK activity and radiation-induced NBS1 foci formation in lymphocytes with clinical malignancy in breast cancer patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Someya, M., Sakata, K., Matsumoto, Y., Tauchi, H., Narimatsu, H., Hareyama, M.
  • 雑誌名: Oncology Report 18 ページ: 873-878
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurosprora crassa RAD5 homologue, mus-41, inactivation results in higher sensitivity to mutagens but has little effect on PCNA-ubiquitylation in response to UV-irradiation. (2007)
  • 著者名/発表者名: T Kawabata, A.Kato, K.Suzuki, H.Inoue.
  • 雑誌名: Current Genetics 52 ページ: 125-135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nijmegen Breakage Syndrome and Functions of the Responsible Protein, NBS1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Antoccia, J.Kobayashi, H.Tauchi, S.Matsuura, K.Komatsu.
  • 雑誌名: Genome Dyn.Basel, Karger. 1 ページ: 191-205
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATM Activation by a Sulfhydryl-Reactive Inflammatory Cyclopentenone Prostaglandin. (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Kobayashi, H.Ono, K.Mihara, H.Tauchi, K.Komatsu, H.Shimizu, K.Uchida, K.Yamamoto.
  • 雑誌名: Genes Cells 11(7) ページ: 779-789
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Ionizing Radiation-Induced Foci of NBS1 with Chromosomal Instability and Breast Cancer Susceptibility. (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Someya, K.Sakata, H.Tauchi, Y.Matsumoto, A.Nakamura, K.Komatsu, M.Hareyama.
  • 雑誌名: Radiation Research. 166 ページ: 575-582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monoallelic BUB1B Mutations and Defective Mitotic-Spindle Checkpoint in Seven Families With Premature Chromatid Separation (PCS) Syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: S.Matsuura, Y.Matsumoto, K.Morishima, H.Izumi, H.Matsumoto, E.Ito, K.Tsutsui, J.Kobayashi, H.Tauchi, Y.Kajiwara, S.Hama, K.Kurisu, H.Tahara, M.Oshimura, K.Komatsu, Tatsuro Ikeuchi, Tadashi Kajii.
  • 雑誌名: Amer J Med Genet. 140(4) ページ: 358-367
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of three major DNA adducts formed by the carcinogenic air pollutant 3-nitrobenzanthrone in rat lung at the C8 and N2 position of guanine and at the N6 position of adenine. (2006)
  • 著者名/発表者名: Arlt, V.M., Schmeiser, H.H., Osborne, M.R., Kawanishi, M., Kanno, T., Yagi, T., Phillips D.H., Takamura-Enya, T.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 118 ページ: 2139-2146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Antioxidative Enzymes Induced by Low-Dose-Rate Whole-Body gamma Irradiation : Adaptive Response in Terms of Initial DNA Damage. (2006)
  • 著者名/発表者名: Otsuka, K., Koana, T., Tauchi, H., Sakai, K.
  • 雑誌名: Radiation Reserch 166 ページ: 474-478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and comparative analysis of the large subunit mitochondrial ribosomal proteins of Neurospora crassa. (2006)
  • 著者名/発表者名: X.Gan, K.Arita, S.Isono, M.Kitakawa, K.Yoshino, K.Yonezawa, A.Kato, H.Inoue, K.Isono.
  • 雑誌名: FEMS Microbiology Letters 254(1) ページ: 157-164
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA Repair Defect in AT Cells and their Hypersensitivity to Low-Dose-Rate Radiation. (2006)
  • 著者名/発表者名: H.Nakamura, Y.Yasui, N.Saito, A.Tachibana, K.Komatsu, K.Ishizaki.
  • 雑誌名: Radiation research. 165 ページ: 277-282
  • 査読あり
• [学会発表] Control of homologous recombination by H2B ubiquitination (2010)
  • 著者名/発表者名: 小松賢志
  • 学会等名: International Conference on Biomedical and Environmental Science & Technology
  • 発表場所: Beijing(招待講演)
  • 年月日: 2010-05-10
• [学会発表] ヒストンH2Bユビキチン化による相同組み換え修復の制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松賢志
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜(シンポジウム、招待講演)
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] Establishment of Reporter Assay Yeasts Responding to Ligands of Various Human Nuclear Receptors, and Roles of AhR Ligands to Induce or Protect DNA Damage Formation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yagi, T.
  • 学会等名: 10th International Conference on Environmental Mutagens
  • 発表場所: Firenze, Italy.(招待講演)
  • 年月日: 2009-08-21
• [学会発表] NBS1 foci formation and divergent roles in response to DNA damage-eliciting agents. International Workshop on Ataxia-Telangiectasia (A-T) and ATM. (2006)
  • 著者名/発表者名: 小松賢志
  • 学会等名: Banff
  • 発表場所: Canada(invited)
  • 年月日: 2006-09-10
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.rbc.kyoto-u.ac.jp/Genome/kiban/index.html
• [産業財産権] DNA鎖間架橋の測定方法およびDNA鎖間架橋の修復速度の測定方法 (2007)
  • 発明者名: 槌田謙、小松賢志
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学
  • 公開番号: 特許,特開2007-020467
  • 取得年月日: 2007-02-01